MR擴散峰度成像在浸潤性乳腺癌分級及與預后因素的相關性應用研究

成芳，所世騰，康記文，華小蘭，耿小川，張科蓓，張慶，華佳

MR擴散峰度成像在浸潤性乳腺癌分級及與預后因素的相關性應用研究

成芳，所世騰，康記文，華小蘭，耿小川，張科蓓，張慶，華佳*

目的評價MR擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在浸潤性乳腺癌分級中的應用及與ER、PR、HER-2、Ki-67的相關性。材料與方法搜集2014年8月至2016年9月在我院經病理及臨床確診為乳腺癌的患者53例，其中男1例，女52例，病理組織學分級：5例(9.4%)為1級，26例(49.1%)為2級，22例(41.5%)為3級。所有患者進行包括DKI序列的乳腺磁共振掃描。通過Matlab 2011b軟件計算表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)和擴散峰度平均值(mean kurtosis，MK)值，對照病理結果，應用Mann-Whitney U檢驗評價上述參數值與浸潤性乳腺癌病理分級及與ER、PR、HER-2、Ki-67的相關性。結果ADC、MD和MK值在不同級別浸潤性乳腺癌之間差異沒有統計學意義(P＞0.05)，在不同表達水平的ER、PR、HER-2及Ki-67統計學中發現，僅僅ADC和MD值對ER有統計學意義(P＜0.05)，而MK值對不同乳腺癌Ki-67高、低表達分組間的統計差異P=0.055，相較ADC、MD值已非常接近于0.05。ADC、MD和MK值在PR、HER-2等其余乳腺癌相關預后因素分組中均無統計學意義(P＞0.05)。結論DKI在術前評估浸潤性乳腺癌的病理分級的價值有限，但在評估腫瘤增殖活性方面有一定幫助，為腫瘤的化療方案的制定提供了更多的信息，它的價值仍有待進一步探究。

乳腺腫瘤；磁共振成像；病理學，臨床

隨著影像技術的不斷發展，近幾年MRI檢查已成為評價乳腺疾病的一種較為有效的方法而被廣泛應用于臨床。它較傳統影像檢查具備較多優勢，除了形態學分析外，其他MRI技術也在這個領域發揮著很大的作用，擴散加權成像(diffusion weighted MR imaging，DWI)等多種技術已用于臨床研究。MR擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一種檢測活體組織內非正態分布水分子擴散的磁共振成像新技術，與單指數DWI相比，DKI能更客觀地反映活體內水分子的擴散情況。DKI技術最早是Jensen教授在2005年正式提出，后經中國香港大學吳學奎教授團隊發展和完善[1]。本研究旨在探究DKI在浸潤性乳腺癌分級中的應用及與雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)及細胞增殖抗原標記物Ki-67 (antigen identified by monoclonal antibody Ki-67，Ki-67) 四種免疫組化指標的相關性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

搜集2014年8月至2016年11月在我院經病理及臨床確診為浸潤性乳腺癌的患者53例，均為手術病理或穿刺活檢病理證實為原發性浸潤性乳腺癌，且在MRI檢查前未經任何治療。其中男性1例，浸潤性導管癌2級；女性52例，其中浸潤性導管癌39例(73.6%)，浸潤性小葉癌8例(15.1%)，黏液腺癌3例(5.7%)、浸潤性乳頭狀癌1例(1.9%)，腺樣囊性癌1例(1.9%)。病理組織學分級：5例(9.4%)為1級，26例(49.1%)為2級，22例(41.5%)為3級。由于病理為1級的病例較少，將1級和2級合并為一組作統計分析。患者術前接受MRI常規檢查及DKI掃描，術后對腫瘤標本進行HE染色和ER、PR、HER-2和Ki-67免疫組化指標染色，由2名資深病理科醫師閱讀。

1.2 圖像采集與處理

采用3.0 T磁共振成像儀(Ingenia，Philips Medical Systems，Best，the Netherlands)，采用乳腺表面相控陣線圈，患者去俯臥位頭先進的體位，囑患者掃描過程中保持不動，自由呼吸狀態連續掃描，盡可能減少患者因呼吸、心跳等產生的偽影，有利于提高乳腺組織的信噪比，掃描范圍包括雙側全部乳腺組織及腋窩軟組織。掃描序列包括T1WI、T2WI、DWI、SPAIR、DCE和DKI。MRI平掃序列參數：橫軸面T1WI，TR 569 ms，TE 8 ms，FOV 280 mm×341 mm，矩陣512×512，層厚4 mm，層距 0 mm；橫軸面T2WI，TR 3655 ms，TE 120 ms，FOV 280 mm ×341 mm，矩陣=432×432，層厚4 mm，層距0 mm；橫軸面T2WI/SPAIR：TR 2951 ms，TE 60 ms，FOV 180 mm×262 mm，矩陣512×512，層厚4 mm，層距0 mm；DKI采用脂肪抑制單次激發自旋回波EPI序列，并在x、y、z軸三個方向上施加擴散敏感梯度脈沖。具體掃描參數：TR 2681 ms，TE 82 ms，FOV 230 mm× 240 mm，層厚5 mm，層距1 mm，層數18，重建矩陣224×224，NEX為2，Sense factor為2，b值=0、800、1000、1500、2000和2500 s/mm2，空間分辨率1.25 cm×1.25 cm× 3 cm；增強掃描Thrive：TR 4.5 ms，TE 2.2 ms，FOV 280 mm×340 mm，矩陣480×480，層厚3.33 mm，層距0.67 mm。對比劑采用釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA)，劑量0.2 mmol/kg，注射速率2.0 ml/s，注射后追加20 ml生理鹽水沖洗注射管。增強掃描前先掃描蒙片，如果顯影清晰則注射對比劑，注射15 s后開始掃描，掃描4個動態。

1.3 DWI及DKI數據的測量與分析

將所采集的DWI圖像傳輸至磁共振工作站，采用Matlab 2011b軟件中的擴散峰度模型擬合計算DKI參數圖，包括D (corrected diffusion coeff i cient)圖和K (excess diffusion kurtosis coefficient)圖，并對DWI圖像進行后處理得到ADC圖。結合動態增強(dynamic contrast enhanced，DCE)圖像，在腫瘤病灶實性成分處勾畫感興趣區(region of interest，ROI)，盡量避開液化壞死區，每個感興趣區的DWI和DKI參數重復測量兩次，取其平均值，全部測量層面腫瘤的ADC、平均擴散率(mean diffusion，MD)、擴散峰度平均值(mean kurtosis，MK)均值作為該病灶最終值。

1.4 腫瘤ER、PR、HER-2和Ki-67表達的病理檢測

所有標本進行固化、切片，HE染色，觀察組織和細胞的形態，采用免疫組化法檢測ER、PR、HER-2和Ki-67標志物的表達情況。免疫組織化學染色采用PS法，陽性染色細胞呈棕褐色或棕黃色，ER/PR＞1%即評價為激素受體陽性，Her2表達記為陰性、(+)、(++)、(+++)、(++++)，其中(+++)、(++++)記為陽性，如表達為(++)，則加做Fish，如基因擴增記為陽性，不擴增則記為陰性。Ki-67表達陽性表現為細胞核區域免疫物質染色，隨機選取10個高倍鏡視野，計算其異常表達的陽性細胞數百分率。

1.4.1 乳腺癌Ki-67的界限值爭議

2011年St.Gallen早期乳腺癌國際專家共識曾提出將14%作為Ki-67陽性指數高低的界限值引起廣泛爭議[2]。有關14%的界限值實際上只來源于一項研究結果[3]，后續也沒有更多的研究予以支持。2013年St.Gallen共識中，大部分專家同意采用20%作為Ki-67陽性指數的界限值[4]。2015年的St.Gallen大會上，更多的專家表示接受20%～29%之間的數值作為界限值來區分腔面A型和腔面B型[5]。因此筆者應用最新的Ki-67界限值進行分組，由于病理報告中Ki-67都是百分整數，所以本研究中≤20%認為是低表達，＞20%認為是高表達。

1.5 統計學分析

所有數據用均數±標準差表示，利用Graphpad prism 5.0.1統計學軟件進行分析處理：應用Mann-Whitney U檢驗方法，比較兩組不同級別間浸潤性乳腺癌DWI、DKI參數的差異；比較ADC、MD、MK參數與ER、PR、HER-2及Ki-67表達水平的相關性。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

53例納入本研究的患者分為兩組，1～2級的浸潤性乳腺癌患者31例(其中1級5例，2級26例)，3級的患者22例，相應的ADC、MD和MK值見表1所示。ADC、MD和MK值在不同級別浸潤性乳腺癌之間沒有統計學意義P＞0.05)，在不同表達水平的ER、PR、HER-2及Ki-67統計學中發現，僅僅ADC和MD值對ER有統計學意義(P＜0.05)，而MK值對不同乳腺癌Ki-67高、低表達分組間的P=0.055，相較ADC、MD值已非常接近于0.05。ADC、MD和MK值在PR、HER-2等其余乳腺癌相關預后因素分組中均無統計學意義(P＞0.05) (圖1)。

3 討論

3.1 擴散模型

在乳腺癌中，DWI已被廣泛用于病變的診斷、預后、療效監測以及復發和轉移等方面的評價[6-7]。ADC是根據DWI信號S測算出來的最常用的定量指標，可通過單指數模型擬合得到下式：

然而有研究報道，在乳腺癌中DWI信號隨b值的衰減并不滿足單指數曲線，更為復雜的模型可能更能表達這種非高斯彌散形式，進而提供病灶更多的信息。較為常見、且被很多研究證實的非高斯模型有：拉伸指數模型、擴散峰度模型和雙指數模型[8-9]。本研究中筆者使用的是擴散峰度模型，其主要公式如下：

MK是DKI技術最關鍵的參數，代表空間各梯度方向的擴散峰度平均值[1]，是衡量組織結構復雜程度的指標，是無單位參數，MK值與組織復雜程度呈正比，結構越復雜， MK值也越大[10-11]。MD代表經非高斯分布校正過的表觀擴散系數值。這項技術于2005年由Jensen等[12]首先提出。其理論基礎是在活體狀態下，大多數生物組織結構復雜，水分子的運動因細胞間結構、細胞內外受限程度、細胞膜的滲透性及游離、結合水的物理化學特性而表現復雜。

3.2 ADC、MD、MK值在浸潤性乳腺癌分級中的價值

本研究顯示ADC、MD和MK值在鑒別浸潤性乳腺癌不同病理分級中無統計學意義，無論是DWI還是DKI序列都很難直接評估浸潤性乳腺癌腫瘤細胞的分化程度。ADC、MD和MK值三種參數從根本上來說均體現出癌組織細胞內外水分子的擴散運動狀況，而細胞內外水分子的擴散運動狀況受包括細胞核、細胞器的改變、核漿比、細胞密度、細胞內外水分子的比例等多種因素影響[13-14]，隨著病理級別的增高，腫瘤內部含有更復雜的細胞結構，更多的新生血管及壞死結構[15]，導致水分子運動明顯受限，并偏離高斯分布。DKI以在中樞神經系統的應用較多，有研究表明MK值隨膠質瘤級別的增高而增大[10]。腹部則在對前列腺外周帶良惡性病變的鑒別方面，以及腫瘤分化程度的評價方面，MK值顯示了很高的敏感性[16]。DKI在乳腺疾病方面相關研究較少，Nogueira等[17]對傳統DWI和DKI在乳腺良惡性病變的鑒別診斷進行了評估，發現ADC值、MK 值及MD值在良惡性病變中有顯著差異，良性病變的ADC值及MD值較惡性病變高，惡性病變的MK值較良性為高，提示乳腺病變的彌散呈非高斯分布，MK值可以用來鑒別乳腺的良惡性病變。Wu等[18]在用DKI研究乳腺腫瘤特征的應用中也得出了類似結論，并且認為MK值診斷惡性病變的效能大于MD值。而在乳腺癌腫瘤分級及與預后因素的相關性方面僅Sun等[19]認為，DKI在鑒別乳腺病變良惡性方面較DWI具有更高特異性，3級乳腺癌伴隨Ki-67高表達表現為高峰度系數和低擴散系數。既往運用于中樞神經系統和腹部腫瘤的研究結果[10-11，16]多提示MD和MK描述組織擴散信息更精確，腫瘤惡性程度越高，分化程度越低，腫瘤結構越復雜，則MD值越低，MK值越高。本研究與之不符，可能與本組入組病例中不同組織學分級的浸潤性乳腺癌病例欠均衡有關，如1級的病例相對較少，有待于將來繼續擴大樣本量、細化病理分級類型作進一步研究。但既往也有研究表明，浸潤性乳腺癌不同病理分級與ADC值無相關性[20-22]，與本組結果一致，因為ADC與腫瘤的細胞結構是有相關性的，但尚未證明腫瘤細胞結構與組織學分級有關，可能與腫瘤標本的病理取材和筆者所測ROI區域是否一致有關，同理，MD和MK與病理學分級無相關性可能也有這方面原因。

表1 浸潤性乳腺癌ADC、MD、MK定量分析及與乳癌預后因素的比較Tab. 1 Comparison of clinicopathologic variables with ADC, MD, MK values

圖1 患者女，29歲，右乳浸潤性導管癌3級(箭)，ER＜1% (―)，PR 30% (―)，HER-2，0，Ki-67 80%。A：動態增強序列示右乳外上象限近胸壁一枚明顯強化的結節。B、C：分別為ADC圖和D圖，病灶較周圍腺體組織在ADC圖上信號降低，而病灶在D圖上信號更低(ADC值，0.555× 10-3mm2/s±0.14； MD值，0.856×10-3mm2/s±0.16)。D：為K圖，病灶在K圖上信號較周圍組織增高(MK值，1.089±0.21)Fig. 1 Images in a 29-year-old woman show the breast cancer lesion in the right breast. The lesion near chest wall (arrow) is invasive ductal carcinoma grade 3 (estrogen receptor negative, ＜1%; progesterone receptor negative, 30%; HER-2, 0. Ki-67 positive, 80%). A: Axial DCE image shows the irregular obviously enhanced lesions. B, C: ADC and diffusivity maps, respectively, show decreased signal intensity compared with surrounding glandular tissue. Signal intensity on diffusivity map is lower than that on ADC map (ADC, 0.555×10-3mm2/s ± 0.14, diffusivity, 0.856×10-3mm2/s ± 0.16). D: Kurtosis map shows increased signal intensity compared with surrounding glandular tissue. (kurtosis, 1.089 ± 0.21).

3.3 ADC、MD、MK值與浸潤性乳腺癌預后因素的相關性研究

目前認為乳腺癌腫瘤組織學類型和 ER、PR、HER-2、Ki-67等癌基因表達情況在一定程度上從不同角度反映了乳腺癌的生物學行為及患者的預后[23]。ER和PR是乳腺癌患者的常規檢查指標，乳腺是性激素依賴器官，其生長、發育和細胞的增殖均受雌、孕激素的調控。如果 ER、PR 陽性表達率越低說明乳腺癌分化程度越低，惡性程度高，對化療敏感度越低，預后越差。本組研究表明，ADC、MD值與ER的表達有相關性，而MK與之無明顯相關。可能是因為ER抑制病灶血管生成導致血管灌注減少，也可能與ER陽性腫瘤細胞密度大有關。另外ADC、MD、MK值在PR、HER-2的表達中無明顯差異，與部分研究結果相符[19，24]，可能與本研究病例數少、納入標準嚴格及病理類型單一有關，這方面有待于進一步研究。

本組結果顯示，MK值對乳腺癌Ki-67高、低表達分組間的P值較ADC和MD值的已非常接近于0.05，因此筆者可以推斷MK值與Ki-67表達的相關性較ADC和MD值強。由于本研究選用了最新的2015年St. Gallen大會上大部分專家的共識，以20%～29%之間的數值作為Ki-67高、低表達界限值，所以可能結果與既往研究有所不同[19]。已有研究證明Ki-67高表達與高復發風險和較差的患者生存率有關[25]，且對預測患者的化療反應性有一定價值。隨著乳腺癌級別的增高而增高，腫瘤Ki-67表達越高，瘤內微觀結構越復雜，MK值越大。因此DKI參數與Ki-67的表達的相關性研究顯得很有必要。

本研究的局限性：(1)乳腺癌是具有高度特異性生物學行為的惡性腫瘤，不同區域的癌細胞密集程度、分化程度差異較大，因此，對DWI和DKI各指標感興趣區的選定與病理組織取材存在一定差異。(2)本研究樣本中，特殊類型乳腺癌和浸潤性乳腺癌1級的病例數相對較少，故對不同病理類型、不同級別的乳腺癌預后分析結果可能會存在一定偏差，需在今后的研究中擴大病例數，按照不同病理類型、多個級別乳腺癌進行細化分組分析。

本研究表明DKI在術前評估浸潤性乳腺癌的病理分級方面的價值有限，但在預測浸潤性乳腺癌增殖活性方面有一定幫助，為腫瘤化療方案的制定提供了更多的信息，它的價值仍有待進一步探究。

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The study on the application value of DKI in the classif i cation of invasive breast carcinoma and its correlation with prognostic factors

CHENG Fang, SUO Shi-teng, KANG Ji-wen, HUA Xiao-lan, GENG Xiao-chuan, ZHANG Ke-bei, ZHANG Qing, HUA Jia*
Department of Radiology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China
*Correspondence to: Hua J, E-mail: Jill_huajia@163.com

Objective:To evaluate the application value of diffusion kurtosis imaging (DKI) based MD, MK parameters in grading invasive breast carcinoma and compare their diagnostic potential.Materials and Methods:Collecting 53 patients with invasive breast carcinoma diagnosed by pathological examination in this study. One male patient and 52 female patients were included. All patients underwent breast magnetic resonance imaging, including traditional magnetic resonance imaging and diffusion kurtosis imaging. ADC, MK and MD were calculated by using post-processing software, Matlab 2011b. Compared with histological grade, the classif i cation of invasive breast carcinoma and its correlation with prognostic factors were statistically analyzed.Results:ADC, MD and MK values have no signif i cant difference in well, moderately and poorly differentiated invasive breast carcinoma (P＞0.05). Only ADC and MD were significantly different in ER expression (P＜0.05). ADC, MD and MK values showed no significant difference in PR, HER-2 and Ki-67 expression (P＞0.05,P=0.055 with MK in Ki-67).Conclusions:DKI has limited value in the evaluation on the classification of invasive breast carcinoma. However it provides useful information in the assessment of tumor proliferation activity.

Breast neoplasms; Magnetic resonance imaging; Pathology, clinical

上海交通大學醫工交叉基金重點項目(編號：YG2014ZD05)

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射科，上海 200126

華佳，E-mail：Jill_huajia@163.com

2016-12-16

接受日期：2017-01-20

R445.2；R737.9

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.03.002

成芳, 所世騰, 康記文, 等. MR擴散峰度成像在浸潤性乳腺癌分級及與預后因素的相關性應用研究. 磁共振成像, 2017, 8(3): 164-169.

Received 16 Dec 2016, Accepted 20 Jan 2017

ACKNOWLEDGMENTSThis study was funded by the Multidisciplinary Crossprogram Development Fund Project (No. YG2014ZD05).