經纖維支氣管鏡局部灌注抗結核藥物輔助治療空洞性肺結核的臨床觀察

賴宏智 李史來 陳偉生 黃鑰藩

?

·論著·

經纖維支氣管鏡局部灌注抗結核藥物輔助治療空洞性肺結核的臨床觀察

賴宏智 李史來 陳偉生 黃鑰藩

目的 探討經纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)局部灌注給藥治療空洞性肺結核的臨床價值。方法 選取2011年1月至2014年12月汕頭市第三人民醫院收治的172例確診為初治空洞性肺結核的患者，采用隨機數字表法分為對照組 [采用常規抗結核(2H-R-Z-E/4H-R-E)治療方案]和觀察組(在對照組治療方案基礎上加用纖支鏡引導局部灌注抗結核藥物進行介入治療)各86例。觀察組因1例患者皮膚試驗對對比劑過敏和3例門診治療失聯而退組，對照組因2例資料不全和2例門診治療失聯而退組，兩組最終完成療程患者均為82例。采用χ2檢驗比較分析兩組患者治療第1、2、6個月末的結核病灶吸收率、空洞縮小率、痰結核分枝桿菌(MTB)陰轉率，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 治療第1個月末，觀察組與對照組的病灶吸收率、空洞縮小率、痰MTB陰轉率分別為[61.0%(50/82)，43.9%(36/82)]、[36.6%(30/82)，14.6%(12/82)]、[79.3%(65/82)，61.0%(50/82)]，差異均有統計學意義(χ2=4.79，P=0.035；χ2=40.71，P<0.001；χ2=5.04，P=0.026)；治療第2個月末，觀察組與對照組上述指標分別為[70.7%(58/82)，56.1%(46/82)]、[50.0%(41/82)，24.4%(20/82)]、[85.4%(70/82)，65.9%(54/82)]，差異均有統計學意義(χ2=3.85，P=0.048；χ2=43.64，P<0.001；χ2=8.47，P=0.006)；治療第6個月末，觀察組與對照組上述指標分別為[85.4%(70/82)，70.7%(58/82)]、[74.4%(61/82)， 42.7%(35/82)]、[93.9%(77/82)，82.9%(68/82)]，差異均有統計學意義(χ2=5.12，P=0.026；χ2=38.31，P<0.001；χ2=4.82，P=0.027)。結論 空洞性結核病輔以纖支鏡局部灌注給藥治療的療效明顯優于單純化療，有助于病灶吸收和空洞縮小、痰菌陰轉，值得在臨床上應用。

結核, 肺； 支氣管鏡檢查； 綜合療法； 投藥, 局部； 評價研究

肺結核是嚴重危及全球公共衛生問題的慢性傳染性消耗性疾病之一[1]，而空洞性肺結核是肺結核中比較嚴重的疾病類型，長期遷延不愈會導致肺組織廣泛破壞，纖維組織大量增生，進一步導致肺葉或全肺收縮(“毀損肺”)，已成為國際上公認的治療難題。空洞性肺結核多由于干酪樣壞死灶軟化溶解引起，空洞內含有大量生長旺盛、代謝活躍的結核分枝桿菌(MTB)，但抗結核藥物很難在病灶內達到有效的最小抑菌濃度(MIC)，使疾病遷延不愈，成為慢性傳染源[2]。治療空洞性肺結核，關鍵要提高肺結核空洞內的藥物濃度，而局部用藥是提高局部藥物濃度的有效方法。至19世紀80年代，隨著纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)在臨床上的廣泛應用，經纖支鏡介入治療空洞性肺結核也逐步成為當前應用效果良好的醫療方法[3-5]。為評估纖支鏡介入治療空洞性肺結核的安全性及療效，汕頭市第三人民醫院對此進行了專題研究，現分析報告如下。

資料和方法

一、患者資料

1.患者一般情況：汕頭市第三人民醫院2011年1月至2014年12月收治的確診為初治空洞性肺結核且符合納入標準的患者172例，采用隨機數字表法分為對照組 [采用常規抗結核藥物化療(2H-R-Z-E/4H-R-E)]和觀察組(在對照組治療方案的基礎上加用纖支鏡引導局部灌注抗結核藥物凝膠進行介入治療)各86例。觀察組患者中有1例皮膚試驗顯示對對比劑過敏和3例門診失聯而退組，對照組有2例資料不全和2例門診失聯而退組，最終完成療程而納入分析的兩組患者均為82例。164例患者中男102例(62.2%)，女62例(37.8%)；年齡24～62歲，平均(36.4±14.2)歲；病程2～17個月，平均(12.6±4.9)個月。觀察組中男49例，女33例，年齡25～60歲，平均(34.1±6.2)歲；病程3～15個月，平均(11.8±3.2)個月。對照組中男51例，女31例，年齡24～62歲，平均(36.5±5.3)歲；病程2～17個月，平均(11.8±3.2)個月。兩組患者的平均病程、年齡和性別等方面差異無統計學意義(χ2=1.78,P=0.326;t=0.53,P=0.615;t=0.87,P=0.324)，兩組患者具有可比性。

2.患者納入和排除標準[6]:(1)所有患者臨床癥狀穩定，臨床表現以消瘦、咳嗽、咯痰、盜汗、午后潮熱或低熱等為主，無咯血、呼吸困難；(2)所有患者均未使用過抗結核藥物或抗結核藥物治療<1個月，痰涂片和(或)痰培養抗酸桿菌檢測陽性；(3)均有完整的胸部X線攝影及CT掃描等影像學資料，單個或多個空洞位于一側肺內(因介入療程觀察時間僅為4～8周，兩側空洞患者不能夠同時行介入治療，會增加觀察時間，故本研究只選擇單側空洞性肺結核)；(4)無并發嚴重肝、腎、心臟等重要臟器疾病，無并發矽肺、糖尿病、癲癇，無精神病史、免疫抑制性疾病等，未使用免疫抑制劑；(5)肺外結核和毀損肺患者除外；(6)對于治療方式的選擇，患者均簽署了知情同意書，并經我院醫學倫理委員會批準[汕市三院(2010)7號]。

二、研究方法

1.對照組患者的治療方案及使用藥物：對照組患者采用常規抗結核藥物化療方案(2H-R-Z-E/4H-R-E)，使用的藥物為: 異煙肼(H：300 mg/次，1次/d，口服；廣東汕頭金石制藥總廠提供，批準文號：國藥準字H44021082)；利福平(R：600 mg/次，1次/d，口服；廣東華南藥業有限公司提供，批準文號：國藥準字H44020771)；吡嗪酰胺(Z：750 mg/次，2次/d，口服；廣東華南藥業有限公司提供，批準文號：國藥準字H51020876)；乙胺丁醇(E：25 mg/kg，1次/d，口服；江蘇普華克勝藥業有限公司提供，批準文號：國藥準字H2304132)。

2.觀察組患者的治療方案及使用藥物：觀察組患者采用的治療方案為在對照組治療方案的基礎上加用纖支鏡引導局部灌注抗結核藥物凝膠介入治療(1～2次/周)，抗結核藥物凝膠組成：每100 ml生理鹽水加入利福霉素鈉注射液(哈藥集團三精制藥股份有限公司提供，批準文號：國藥準字H20045893)0.5 μg、異煙肼注射液(天津金耀藥業有限公司提供，批準文號：國藥準字H12020970)0.6 μg、吡嗪酰胺膠囊(沈陽紅旗制藥有限公司提供，批準文號：國藥準字H21022352)1.0 μg配制成懸濁液凝膠。觀察組行介入治療的療程為4～8周。具體操作方法：患者均進行常規術前準備，行咽部、喉部、聲帶麻醉后，平臥于手術臺。根據胸部CT掃描圖像大致確定空洞所在葉、段。纖支鏡經鼻腔(如鼻腔不能通過可經口腔)插入氣管，至靶支氣管段開口，在X線攝影導視下引入導絲、導管并插入空洞內，退出導絲、保留導管，從導管中注入泛影葡胺5 ml 進行觀察，證實為靶空洞后注入抗結核藥物凝膠(根據CT造影掃描下測量空洞容量大小、計算注入量，注入時還要根據注入壓力和纖支鏡下觀察凝膠液面調整注入量，一般每個空洞5～7 ml凝膠)并進行X線攝影以保存資料，再退出導管及纖支鏡。介入治療每1～2周進行1次，如為多發空洞，盡可能每次對每個空洞均灌注藥物凝膠。

3.觀察指標：(1)痰涂片培養及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)：所有患者均于臨床治療之前留取痰涂片3次、痰培養1次，陽性者均再做MTB體外藥敏試驗1次；治療后每個月復檢痰涂片3次至療程結束，分別在第1、2、6個月末檢測痰培養，陽性者均再做MTB體外藥敏試驗，觀察痰菌陰轉情況。(2)治療前影像學檢查：經胸部X線攝影和CT掃描，所有患者肺部均有結核病灶和單個或多個空洞位于一側肺內，治療后第1、2、6個月末進行CT掃描復查。(3)實驗室診斷：治療的前2個月強化期中，每2周對患者進行血、尿常規，以及肝腎功能、血紅細胞沉降率檢查，鞏固期時則每月進行上述指標檢查，直至療程結束。(4)臨床癥狀的變化：觀察并記錄兩組患者常規治療及介入治療后臨床癥狀的變化情況。

4.療效判定標準：依據2005年中華醫學會《臨床診療指南(結核病分冊)》制定的標準評定療效[6]。(1)細菌學判斷標準：痰涂片以連續2個月痰菌陰性且不再復陽為陰轉；培養1次陰性為陰轉。(2)影像學判斷標準：病變范圍以所有病灶面積相加后占所有肺面積的比例來計算。① 病灶(肺部有實變影或磨玻璃樣影等)吸收情況判斷。顯著吸收：病灶面積吸收≥原病灶面積的1/2；吸收：病灶面積吸收<原病灶面積的1/2；不變：病灶面積無明顯改變；惡化：病灶面積擴大或出現新病灶面積。②治療后空洞轉歸情況判斷。閉合：空洞閉合；縮小：空洞縮小≥原空洞直徑的1/2；不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑的1/2；增大：空洞增大>原空洞直徑的1/2。病灶吸收：顯著吸收+吸收；空洞縮小：空洞閉合+縮小。

三、統計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行數據的統計學分析，兩組間各種率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者的療效比較(表1)

治療后第1、2、6個月末，觀察組的病灶吸收率、空洞縮小率、痰MTB陰轉率明顯優于對照組(P值均<0.05)。治療后第1、2、6個月末，觀察組結核病灶吸收有效患者分別為50例(顯著吸收23例+吸收27例)、58例(顯著吸收25例+吸收33例)、70例(顯著吸收27例+吸收43例)；空洞縮小患者分別為30例(空洞閉合22例+縮小8例)、41例(空洞閉合28例+縮小13例)、61例(空洞閉合44例+縮小17例)。對照組的病灶吸收有效患者分別為36例(顯著吸收18例+吸收18例)、46例(顯著吸收26例+吸收20例)、58例(顯著吸收35例+吸收23例)；空洞縮小患者分別為12例(空洞閉合6例+縮小6例)、20例(空洞閉合15例+縮小5例)、35例(空洞閉合23例+縮小12例)。

二、兩組患者治療6個月內出現的藥物不良反應情況

觀察組和對照組分別有10例(12.2%)和9例(11.0%)出現嘔吐和惡心等胃腸道不良反應或一過性丙氨酸轉氨酶輕度升高，差異無統計學意義(χ2=0.09，P=0.763)，均無嚴重并發癥發生。經對癥治療后上述不良反應好轉，均完成治療療程。

表1 兩組各82例患者治療第1、2、6個月末的療效情況

注 病灶吸收：顯著吸收+吸收；空洞縮小：空洞閉合+縮小；表中括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“率(%)”

討 論

全球結核病疫情呈逐年上升趨勢，每年大約有25萬例患者死于結核病，肺結核空洞多為結核干酪樣壞死病變液化后形成，并與外界相通，形成影像學上的空洞性改變[6]。空洞性肺結核MTB生長繁殖活躍，排菌量大，長期排菌的空洞性肺結核是一個不容忽視的重要慢性傳染源；由于空洞病灶周圍有一層厚薄不均的外壁且被纖維組織包裹，形成空洞壁的屏障作用，導致空洞內藥物濃度很低，單純全身化療對病灶腔內的MTB不能充分發揮殺菌、抑菌作用[1],這是造成肺結核空洞難以治愈的重要原因[7-8]。如何有效地治療空洞性肺結核，避免結核病的蔓延、找尋新的治療方法治愈空洞性肺結核患者，是目前迫切需要解決的難題。由于支氣管鏡在臨床上廣泛應用，利用支氣管鏡介入技術治療肺結核也得到較快發展[9-10]。近年來，有些學者采用經皮肺穿刺注射抗結核藥物治療空洞性肺結核，也取得了較滿意的效果[10-11]。雖然經皮肺穿刺局部注射抗結核藥物配合全身化療對于空洞性肺結核能提高療效，但技術要求較高，所需費用昂貴，加之創傷較大，其臨床應用受到一定的限制[12]。而且有研究表明，支氣管鏡介入比經皮肺穿刺技術治療空洞性肺結核安全性高，趙麗玲等[13]報道纖支鏡檢查氣胸的發生率為0.96%；廖美焱等[14]在相關研究中指出CT 引導肺穿刺的氣胸發生率為17%。可見，利用纖支鏡介入治療空洞性肺結核比經皮肺穿刺局部注射抗結核藥物治療空洞性肺結核有一定的優勢。

本研究結果顯示，治療第1個月末、治療第2個月末、治療第6個月末觀察組與對照組的病灶吸收率、空洞縮小率、痰MTB陰轉率差異均有統計學意義(表1)；說明觀察組的病灶吸收率、空洞縮小率、痰MTB陰轉率均明顯優于對照組。由此可見，觀察組利用纖支鏡局部灌注含有高濃度INH+RFP+PZA抗結核藥物凝膠對空洞性肺結核行介入治療，不但使抗結核藥物與空洞內的MTB直接接觸，且能夠提高局部抗結核藥物的治療濃度，可有效殺滅空洞內的MTB；另外，抗結核藥物凝膠可以緩慢釋放，在空洞內停留時間長，可減少介入治療次數，而療效不受影響。本研究介入治療的時機都選擇至少進行全身化療2周后進行，因為經過有效的全身抗結核藥物治療后可使患者病情穩定，再經纖支鏡介入治療可防止或減少MTB的播散。本研究說明，采用基礎治療方案輔以纖支鏡局部灌注抗結核藥物凝膠對初治空洞性肺結核患者進行介入治療能夠取得明顯的療效。

本研究還顯示，觀察組和對照組分別有10例(12.2%)和9例(11.0%)出現嘔吐和惡心等胃腸道不良反應，或一過性丙氨酸轉氨酶輕度升高，均無嚴重并發癥發生。經對癥治療后上述不良反應好轉，患者均能夠完成療程。提示觀察組的治療方案對抗結核診療的安全性無明顯影響(χ2=0.09，P=0.763)。

綜上所述,采用基礎化療方案加經纖支鏡局部灌注給藥治療初治空洞性肺結核患者的療效明顯優于單純化療，并發癥發生少且無嚴重并發癥發生，值得在臨床上應用。當然，應用纖支鏡局部灌注抗結核藥物凝膠介入治療空洞性肺結核雖然取得一些進展，但也遇到很多困難和挑戰，如介入治療藥物的選用和劑型、介入治療時機的選擇、介入治療間隔的時間、介入治療的次數等還需要進行進一步探索。

[1] 郭少賢,廖星明.CT在空洞型肺結核診斷中的應用.臨床醫學工程，2010,17(2):73-74.

[2] 閆瑞冬. CT引導下經皮肺穿刺介入治療空洞型肺結核36例臨床觀察.臨床肺科雜志,2013,18(4):760.

[3] 唐神結．耐藥結核病防治手冊．北京:人民衛生出版社,2009: 75-156．

[4] 唐神結,許紹發,李亮.耐藥結核病學.北京:人民衛生出版社,2014: 126-287．

[5] 唐神結,高文.臨床結核病學.北京:人民衛生出版社，2011: 191-200．

[6] 中華醫學會．臨床診療指南(結核病分冊).北京:人民衛生出版社,2005：80-86．

[7] 盧玉山,鄧輝.經纖維支氣管鏡介入灌注治療復治涂陽空洞型肺結核的療效.南昌大學學報(醫學版),2005,45(2):96-97.

[8] 曹思哲,楊新軍.CT引導下經皮肺穿介入術治療空洞性肺結核100例療效分析.臨床肺科雜志,2009,14(10):1381-1382.

[9] 馮通明,吳智龍,張錫林.清醒鎮靜下經纖支鏡輔助介入治療空洞型肺結核. 廣東醫學,2007,28(9):1476-1478.

[10] 唐神結．結核病臨床診治進展年度報告(2013)．北京: 人民衛生出版社， 2014: 93-176．

[11] 唐神結,肖和平,李紅,等．經皮肺穿刺注藥治療耐多藥肺結核空洞的近遠期療效觀察.中國防癆雜志,2009,31(2): 94-99．

[12] 唐神結,肖和平．肺結核的介入治療.中國防癆雜志,2003,25(2):113-116．

[13] 趙麗玲，邵萍，王建峰，等．纖維支氣管鏡檢查的并發癥及防治．寧夏醫學雜志，2011，33(8): 733-734．

[14] 廖美焱,周云峰,田志雄,等.CT 導引下經皮肺穿刺切割活檢術后并發癥的相關因素分析.武漢大學學報(醫學版),2009,30(6):778-783．

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Clinical observation on the adjuvant therapy of cavitary pulmonary tuberculosis by local instillation of antituberculosis drugs via bronchoscopy

LAIHong-zhi,LIShi-lai,CHENWei-sheng,HUANGYao-fan.

SevereWardofInternalMedicine,ThirdPeople’sHospitalofShantouCity,Shantou515073,China

Correspondingauthor：LIShi-lai，Email：2693337055@qq.com

Objective To explore clinical value of the adjuvant therapy of cavitary pulmonary tuberculosis by local instillation of antituberculosis drugs via bronchoscopy. Methods One hundred and seventy-two cases with new cavitary pulmonary tuberculosis admitted in the Third People’s Hospital of Shantou City were randomly divided into control group with routine antituberculosis treatment regimen (2H-R-Z-E/4H-R-E) and observation group based on the basic regimen of control group plus local instillation of antituberculosis drugs via bronchoscope during Jan. 2011 and Dec. 2014. There were 86 cases in each group. In observation group, 4 cases were withdrawn due to allergic to contrast media in one case and lost contact in 3 cases of outpatients. In control group, 4 cases were withdrawn due to incomplete data in two cases and lost contact in 2 cases of outpatients. Eighty-two cases in each group were confirmed finally. The rates of focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion were compared and tested by Chi-square in the first, second and sixth month.P<0.05 was considered significant difference statistically. Results At the end of the first month, the rates of focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion were 61.0% (50/82), 36.6% (30/82) and 79.3% (65/82) in the observation group, and 43.9% (36/82), 14.6% (12/82) and 61.0% (50/82) in the control group, respectively. The difference of each rate was significant difference statistically (χ2=4.79，P=0.035；χ2=40.71，P<0.001；χ2=5.04，P=0.026). At the end of the second month, the rates of focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion were 70.7% (58/82), 50.0% (41/82) and 85.4% (70/82) in the observation group, and 56.1% (46/82), 24.4% (20/82) and 65.9% (54/82) in the control group, respectively. The difference of each rate was significant difference statistically (χ2=3.85，P=0.048；χ2=43.64，P<0.001；χ2=8.47，P=0.006). At the end of the sixth month, the rates of focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion were 85.4% (70/82), 74.4% (61/82) and 93.9% (77/82) in the observation group, and 70.7% (58/82), 42.7% (35/82) and 82.9% (68/82) in the control group, respectively. The difference of each rate was significant difference statistically (χ2=5.12，P=0.026；χ2=38.31，P<0.001；χ2=4.82，P=0.027). Conclusion The efficacy of the adjuvant therapy of cavitary pulmonary tuberculosis by local instillation of antituberculosis drugs via bronchoscopy is better than that of chemotherapy with antituberculosis drugs only. It is worthy of clinical application due to its helpful for focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion.

Tuberculosis, pulmonary; Bronchoscopy； Combined modality therapy； Administration, topical； Evaluation studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.009

廣東省汕頭市醫療科技計劃項目[汕府科(2014)62號]

515073 廣東省汕頭市第三人民醫院重癥病區(賴宏智)，內四科(李史來、陳偉生、黃鑰藩)

李史來，Email：2693337055@qq.com

2016-12-13)