低頻重復經顱磁刺激聯合以任務為導向作業療法對腦卒中患者上肢運動功能的康復作用

王宏斌 龍華 袁華 段強 惠楠 王虹 毛利 牟翔

·腦卒中康復·

低頻重復經顱磁刺激聯合以任務為導向作業療法對腦卒中患者上肢運動功能的康復作用

王宏斌 龍華 袁華 段強 惠楠 王虹 毛利 牟翔

目的探討低頻重復經顱磁刺激聯合以任務為導向作業療法對腦卒中患者上肢運動功能的康復作用。方法共42例腦卒中后偏癱患者隨機接受常規康復訓練和以任務為導向作業療法（對照組，20例）以及在此基礎上聯合健側運動皮質低頻（1 Hz）重復經顱磁刺激（治療組，22例），分別于治療前、治療4周時和治療后3個月采用Fugl?Meyer上肢評價量表（FMA?UE）和Wolf運動功能測驗（WMFT）評價上肢運動功能，記錄并分析健側運動皮質運動誘發電位潛伏期和中樞運動傳導時間。結果與對照組相比，治療組FMA?UE評分（P=0.006）和WMFT評分（P=0.024）均增加；兩組不同時間點FMA?UE評分（P=0.000）和WMFT評分（P=0.000）差異有統計學意義，其中治療4周時和治療后3個月FMA?UE評分（均P=0.000）和WMFT評分（均P=0.000）均高于治療前，治療后3個月FMA?UE評分（均P=0.000）和WMFT評分（均P=0.000）亦高于治療4周時。兩組患者治療前后健側運動皮質運動誘發電位潛伏期（P=0.979）和中樞運動傳導時間（P=0.807）差異無統計學意義，不同時間點（治療前、治療4周時和治療后3個月）健側運動皮質運動誘發電位潛伏期（P=0.085）和中樞運動傳導時間（P=0.507）差異亦無統計學意義。結論腦卒中患者健側運動皮質低頻重復經顱磁刺激聯合以任務為導向作業療法可以有效改善腦卒中患者上肢運動功能，值得臨床推廣應用。

卒中；運動障礙；上肢；經顱磁刺激；康復

This study was supported by International Science and Technology Cooperation Program of China(No. 2013DFA32610)and International Science and Technology Cooperation and Communication Program of Shaanxi Province,China(No.2015KW-035).

腦卒中是長期運動障礙的常見病因［1］。僅不足40%的腦卒中生存患者可以獲得完全的運動功能康復［2?3］，尤以上肢運動功能康復較差，嚴重影響生活質量［4］。影響腦卒中后運動功能康復的作用機制涉及多方面，例如，雙側大腦半球之間抑制失衡［5］，患側運動皮質對健側運動皮質抑制缺失，使健側運動皮質過度激活，抑制患側運動皮質功能重塑，影響運動功能康復。重復經顱磁刺激（rTMS）是無創性治療方法，通過調節大腦皮質興奮性改變神經功能可塑性［6］。低頻（1 Hz）重復經顱磁刺激作用于健側運動皮質可以降低其興奮性，使雙側大腦半球之間抑制失衡得以糾正［7］，間接增加患側運動皮質興奮性。以任務為導向作業療法注重環境與患者的自我感知，選擇有意義的活動進行重復練習，對完成日常生活所需的上肢運動功能進行有針對性訓練，促進腦卒中患者上肢運動功能康復［8］。本研究聯合應用重復經顱磁刺激和以任務為導向作業療法，探討其對腦卒中后運動功能尤其是上肢運動功能的康復作用，以為優化腦卒中康復策略提供依據。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準（1）腦卒中的診斷符合《中國腦血管病防治指南》［9］缺血性卒中和出血性卒中診斷和分類標準，并經頭部CT和（或）MRI檢查證實，病灶僅累及單側大腦半球。（2）首次發病。（3）年齡40～ 80歲。（4）病程1～3個月。（5）伴輕至中度單側上肢偏癱。（6）入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分5～20分。（7）本研究經第四軍醫大學西京醫院道德倫理委員會審核批準，所有患者均自愿參加本試驗并簽署知情同意書。

2.排除標準（1）植入心臟起搏器、植入性除顫儀或體內有其他植入性設備。（2）心、肝、肺、腎等重要器官重度功能障礙或衰竭。（3）存在明顯認知功能障礙，不能理解并配合指令。（4）既往有癲病史或正在服用抗癲藥物。（5）正在服用改變大腦皮質興奮性的藥物（如鎮靜催眠藥、抗抑郁藥）。（6）病情持續惡化，出現新的梗死灶或繼發性出血。

3.一般資料選擇2012年1月-2015年12月在第四軍醫大學西京醫院康復與理療科進行康復治療的腦卒中后偏癱患者共計42例，男性29例，女性13例，年齡48～79歲，平均（60.83±7.35）歲；病程42～90 d，平均（70.17±15.40）d；缺血性卒中29例（69.05%），出血性卒中13例（30.95%）；病變位于左側大腦半球17例（40.48%），右側大腦半球25例（59.52%）。所有患者均由不參與康復治療、評價和統計的研究人員采用隨機數字表法隨機分為對照組和治療組，采用完全分配方案隱藏方法，即按順序編碼、密封于不透光信封。

二、研究方法

1.常規治療所有患者入院后均予腦卒中常規藥物治療，即二級預防，包括阿司匹林100 mg/d和艾地苯醌30 mg/次、3次/d口服。同時予綜合性康復治療，包括物理治療和以任務為導向作業療法。物理治療以Bobath和Rood技術為主，包括良肢位擺放、抗痙攣訓練、體位轉換訓練等；以任務為導向作業療法包括深淺感覺訓練，上肢控制訓練，健側手輔助或患側手獨立完成的磨砂板、套圈、伸夠物品轉移，以及穿衣、洗漱、進食、轉移等日常生活活動能力（ADL）訓練。康復治療師以正常運動模式引導患者完成動作，以最少的代償和最大的獨立來完成任務，每天訓練40 min，每周6 d，連續4周。

2.低頻重復經顱磁刺激由同一位康復治療師進行重復經顱磁刺激治療。采用武漢依瑞德公司生產的YRD CCY?1型磁場刺激儀和圓形線圈（直徑12.50 cm，最大強度3.0 T）。治療組刺激線圈與顱骨表面相切；對照組刺激線圈與顱骨表面垂直，患者能夠聽到磁場刺激儀發出“噠噠”聲，但實際上未予有效磁刺激。刺激部位為健側初級運動皮質（M1）上肢投射區，刺激頻率1 Hz，刺激強度為90%靜息運動閾值（RMT），無間斷刺激，共1200個脈沖，總時間20 min。每天1次，每周6 d，連續4周。

3.上肢運動功能評價所有患者于治療前、治療4周時和治療后3個月采用Fugl?Meyer上肢評價量表（FMA?UE）和Wolf運動功能測驗（WMFT）評價上肢運動功能。（1）FMA?UE量表：評價上肢運動功能。包括33項條目，每項分為0～2分共3級，0分，不能完成；1分，部分完成；2分，全部完成，總評分為66分，評分越高、上肢運動功能越佳。（2）WMFT量表：評價執行任務時上肢運動功能。包括15項條目，分為6個上肢運動和9個功能性任務，每項根據動作完成質量分為0～5分共6級，總評分為75分，評分越高、執行任務時上肢運動功能越佳。

4.神經電生理學監測分別記錄雙側大腦半球運動誘發電位（MEP），包括潛伏期和中樞運動傳導時間（CMCT）。采用日本光電工業株式會社生產的MEB?9404型肌電圖誘發電位儀和武漢依瑞德公司生產的YRD CCY?1型磁場刺激儀。患者平臥位、于安靜狀態下保持肌肉處于完全放松狀態，分別刺激運動皮質和C7點，于拇短展肌記錄復合肌肉動作電位（CMAP）運動誘發電位，通頻范圍20～3000 Hz，掃描時間50 ms，大腦皮質和C7點刺激強度分別為79%～90%和60%～80%最大輸出強度。（1）運動誘發電位潛伏期：系刺激開始至復合肌肉動作電位出現時間。（2）中樞運動傳導時間：刺激初級運動皮質引起的運動誘發電位潛伏期與刺激頸神經根引起的復合肌肉動作電位潛伏期差值。運動誘發電位判定標準：（1）大腦皮質潛伏期延長。（2）中樞運動傳導時間延長。（3）刺激大腦皮質未引出運動誘發電位，或大腦皮質運動誘發電位波幅降低小于對側1/2、波形異常、雙相波形。

Item Sex[case(%)] Male Female Age(x±s,year) Control (N=20) Treatment (N=22) ? χ2or t value 0.016 P value 0.899 Duration(x±s,d) 14(70.00) 6(30.00) 60.20±6.67 71.10±16.24 15(68.18) 7(31.82) 61.41±8.05 69.27±14.94 Type of stroke[case(%)] Ischemic Hemorrhagic Side of lesion[case(%)] Left hemisphere Right hemisphere 0.527 0.380 0.016 0.601 0.706 0.899 14(70.00) 6(30.00) 15(68.18) 7(31.82) 0.0040.952 8(40.00) 12(60.00) 9(40.91) 13(59.09) Two?independent?sample t test for comparison of age and duration, and χ2test for comparison of others

5.安全性評價經顱磁刺激前后均密切監測患者生命體征，包括心率、呼吸、血壓和意識狀態，并記錄不良反應。如果患者再發腦卒中或出現其他嚴重并發癥，則提前結束治療并剔除其試驗數據。

三、統計分析方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；兩組患者治療前后上肢運動功能、運動誘發電位潛伏期和中樞運動傳導時間的比較采用重復測量設計的方差分析，兩兩比較行LSD?t檢驗。以P≤0.05為差異有統計學意義。

結果

一、一般資料的比較

42例患者根據康復治療方法的不同隨機分為對照組和治療組。（1）對照組：20例患者，男性14例，女性6例；年齡48～72歲，平均（60.20±6.67）歲；病程43～90 d，平均（71.10±16.24）d；其中缺血性卒中14例（70%），出血性卒中6例（30%）；病變位于左側大腦半球8例（40%），右側大腦半球12例（60%）。（2）治療組：共22例患者，男性15例，女性7例；年齡48～79歲，平均（61.41±8.05）歲；病程42～90 d，平均（69.27±14.94）d；其中缺血性卒中15例（68.18%），出血性卒中7例（31.82%）；病變位于左側大腦半球9例（40.91%），右側大腦半球13例（59.09%）。表1結果顯示，兩組患者一般資料比較，性別、年齡、病程、腦卒中類型（缺血性和出血性卒中）、病變部位（左側和右側大腦半球）差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

二、上肢運動功能的比較

由表2～4可見，兩組患者不同時間點FMA?UE評分（P=0.000）和WMFT評分（P=0.000）差異均有統計學意義，其中治療4周時和治療后3個月兩組FMA?UE評分（均P=0.000）和WMFT評分（均P= 0.000）均高于治療前，治療后3個月FMA?UE評分（均P=0.000）和WMFT評分（均P=0.000）亦高于治療4周時，表明不論是常規康復訓練和以任務為導向作業療法還是在此基礎上增加低頻重復經顱磁刺激，短期和長期療效均較好。由表2，3可見，與對照組相比，治療組FMA?UE評分（P=0.006）和WMFT評分（P=0.024）均增加，表明低頻重復經顱磁刺激聯合以任務為導向作業療法可以有效改善腦卒中患者上肢運動功能。

表2 兩組患者治療前后上肢運動功能的比較Table 2. Comparison of upper limb motor function of patients between 2 groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后上肢運動功能的比較Table 2. Comparison of upper limb motor function of patients between 2 groups before and after treatment

FMA?UE，Fugl?Meyer Assessment Scale for Upper Extremity，Fugl?Meyer上肢評價量表；WMFT，Wolf Motor Function Test，Wolf運動功能測驗。The same for Table 3 and 4

After 4?week treatment(2) N Before treatment (1) 3 months after treatment(3) N Before treatment (1) After 4?week treatment(2) 3 months after treatment(3) 37.85±6.32 43.45±6.98 Group FMA?UE Control Treatment 20 22 28.80±5.45 28.18±6.08 31.20±5.43 35.09±6.13 35.35±5.80 42.19±5.89 Group WMFT Control Treatment 20 22 32.70±5.75 32.19±6.43 36.05±6.10 37.95±6.42

表3 兩組患者治療前后上肢運動功能的重復測量設計的方差分析表Table 3. ANOVA of repeated measurement design for upper limb motor function of 2 groups before and after treatment

表4 同一組別患者不同時間點上肢運動功能的兩兩比較Table 4. Paired comparison of upper limb motor function in the same group at different time points

三、神經電生理學的比較

兩組患者各僅1例于治療后3個月在患側運動皮質誘導出運動誘發電位，故我們僅對健側運動皮質運動誘發電位潛伏期和中樞運動傳導時間進行記錄和分析。表5，6結果顯示，兩組患者治療前后健側運動皮質運動誘發電位潛伏期（P=0.979）和中樞運動傳導時間（P=0.807）差異均無統計學意義，不同時間點（治療前、治療4周時和治療后3個月）健側運動皮質運動誘發電位潛伏期（P=0.085）和中樞運動傳導時間（P=0.507）差異亦無統計學意義，表明不論是常規康復訓練和以任務為導向作業療法治療還是在此基礎上增加低頻重復經顱磁刺激，均不影響健側運動皮質的運動誘發電位。

四、不良反應

本組42例患者均完成4周的康復訓練和3個月的隨訪觀察，治療和隨訪期間無一例出現不良反應和癲發作。

表5 兩組患者治療前后健側運動皮質運動誘發電位潛伏期和中樞運動傳導時間的比較Table 5. Comparison of latency and CMCT of MEP of contralesional cortex between 2 groups before and after

表5 兩組患者治療前后健側運動皮質運動誘發電位潛伏期和中樞運動傳導時間的比較Table 5. Comparison of latency and CMCT of MEP of contralesional cortex between 2 groups before and after

CMCT，central motor conduction time，中樞運動傳導時間。The same for table below

After 4?week treatment(2) N Before treatment (1) 3 months after treatment(3) 8.54±0.62 8.57±0.88 Group Latency Control Treatment CMCT Control Treatment 20 22 21.76±0.88 21.54±1.16 21.80±0.89 21.86±1.22 21.78±0.93 21.59±1.12 20 22 8.52±0.70 8.59±0.93 8.55±0.66 8.62±0.84

表6 兩組患者治療前后健側運動皮質運動誘發電位潛伏期和中樞運動傳導時間的重復測量設計的方差分析表Table 6. ANOVA of repeated measurement design for MEP latency and CMCT of contralesional cortex between 2 groups before and after treatment

討論

腦卒中病殘率和病死率均較高，我國每年新發腦卒中患者約2×106例［1］，其中70%～80%遺留明顯功能障礙［2］，尤以運動障礙顯著［4］。有30%～ 66%腦卒中患者可以出現上肢運動障礙，僅11%于首次大腦中動脈缺血性卒中后6個月上肢運動功能完全康復；其余89%上肢運動功能不能完全康復的患者中38%上肢活動較靈活、62%上肢無法自由活動［10］。腦卒中后康復訓練有助于功能康復，但目前的康復策略并非完全有效，腦卒中后有65%～85%患者下肢運動功能康復，可重新行走，但僅約5%患者完全恢復上肢功能性應用［10］。

上肢功能康復不盡如人意的一個重要因素是上肢皮質代表區是下肢的2倍［11］，因此要獲得上肢運動功能康復，對周圍神經元損傷的恢復連接需求更大。上肢運動功能的復雜性，決定了腦卒中后上肢后遺癥和運動功能康復是復雜的。腦卒中后上肢癱瘓、感覺缺失、肌肉異常活動、肌張力異常、忽略、力失衡、水腫、肩關節半脫位等相互作用，不利于腦卒中后上肢運動功能康復。約65%腦卒中患者無法將癱瘓的上肢融入日常生活［10］。上肢運動障礙對日常生活活動能力的影響最顯著，如何促進上肢運動功能康復是康復醫師的挑戰，然而上肢運動功能康復并不樂觀，其康復策略產生于20世紀中期的經典康復技術［12］。

神經科學的發展，尤其是神經功能可塑性理論的證實，為腦卒中康復治療帶來新的方向，習慣性廢用和雙側大腦半球之間競爭在腦卒中后功能障礙中的作用也得到更多認可［13?14］。以任務為導向作業療法要求患者在康復訓練中學習與運動目的相關的能力，除運動功能外，還包括運動準備、預見性運動調節、認知功能和選擇適當運動策略等，從而以最經濟運動方式獲得最佳運功功能，因此，以任務為導向作業療法是有效的運動訓練方法［8，15］。本研究對照組患者予常規康復治療和以任務為導向作業療法，治療4周時和治療后3個月FMA?UE和WMFT評分均增加，證實以任務為導向做作業療法可以促進腦卒中后偏癱患者上肢運動功能康復。

康復策略的另一焦點是，通過恢復雙側大腦半球之間的平衡以促進患側運動功能康復。正常情況下，一側大腦半球經胼胝體對另一側大腦半球產生抑制性活動［16］。腦卒中患者健側皮質脊髓束興奮性增加，患側皮質脊髓束興奮性降低；同時，患側運動皮質對健側抑制性降低，而健側運動皮質對患側抑制性增強，使得患側運動皮質受到經胼胝體的對側（健側）運動皮質的過度抑制，不利于患側運動皮質功能康復。因此，降低健側運動皮質興奮性和（或）增高患側運動皮質興奮性，恢復雙側大腦皮質之間平衡，從而改善患側運動功能［17?18］。

重復經顱磁刺激作為一種非侵入性技術，具有調節大腦皮質興奮性作用。多數研究關注重復經顱磁刺激對腦卒中亞急性期和慢性期患者的康復作用，其結果顯示，健側初級運動皮質予抑制性重復經顱磁刺激可以有效改善運動功能［19?20］。亦有研究顯示，健側運動皮質予抑制性經顱磁刺激既可以降低其興奮性，又可以增加患側運動皮質興奮性，故較患側運動皮質興奮性重復經顱磁刺激能夠更有效促進雙側大腦皮質之間的平衡［21］。由此可見，健側運動皮質的抑制策略可能是更有效的康復治療方法［22］。

目前，關于低頻重復經顱磁刺激和以任務為導向作業療法相結合的文獻報道較少。Higgins等［23］采用低頻（1 Hz）重復經顱磁刺激（110%靜息運動閾值，1200個脈沖）刺激腦卒中患者（病程17～301個月，平均39個月）健側初級運動皮質，并進行以任務為導向作業療法（每次90分鐘、每周2次，連續訓練4周），隨訪1個月，其結果顯示，二者結合并未顯示出較好療效。本研究納入42例病程1～3個月的亞急性腦卒中患者，這是由于此期間神經功能可塑性潛力更大，采用低頻（1 Hz）重復經顱磁刺激聯合以任務為導向作業療法，為確保試驗安全，刺激強度降為90%靜息運動閾值，刺激頻率為每天1次、每周6天、連續訓練4周，結果顯示，治療4周時和治療后3個月FMA?UE和WMFT評分高于治療前，治療后3個月FMA?UE和WMFT評分亦高于治療4周時，表明兩種方法相結合可以顯著促進腦卒中患者上肢運動功能康復。

在本研究中，大部分患者患側運動皮質未引出運動誘發電位，可能與本研究納入的研究對象是中至重度運動障礙患者有關。神經功能受多種因素的影響［24］。運動誘發電位缺失并不意味著解剖學上的神經阻斷，而是因為腦卒中后腦組織缺血、水腫、變性、脫髓鞘等改變，使神經細胞和傳導沖動的軸索數目減少，沖動不能在脊髓內進行有效的時間和空間總和，從而無法引起靶肌肉正常肌電活動。經過4周以任務為導向作業療法，患者運動功能得到一定程度改善，在此基礎上增加健側運動皮質抑制性重復經顱磁刺激以調整雙側大腦半球之間的平衡，上肢運動功能康復更明顯，至治療后3個月，患側仍未引出運動誘發電位。故選擇健側運動皮質運動誘發電位進行記錄和分析，結果顯示，兩組患者各時間點運動誘發電位潛伏期和中樞運動時間傳導延長，但差異未達到統計學意義，可能與檢測時間點錯過運動誘發電位變化最顯著時間點有關，建議在后期研究中應動態監測運動誘發電位的時相性變化。

本研究為低頻重復經顱磁刺激聯合以任務導向作業療法促進腦卒中患者上肢運動功能康復提供初步臨床證據，但仍存在不足之處：（1）樣本量較小且為單中心研究。（2）隨訪時間僅3個月，未能觀察更長期療效。因此，尚待多中心、大樣本、更長隨訪時間的隨機對照臨床試驗，以全面客觀評價低頻重復經顱磁刺激對腦卒中患者上肢運動功能的康復作用。

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Effect of low?frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combining task?oriented training on upper limb motor function recovery after stroke

WANG Hong?bin1,LONG Hua2,YUAN Hua1,DUAN Qiang1,HUI Nan1,WANG Hong1,MAO Li1,MOU Xiang1

1Department of Rehabilitation and Physiotherapy,Xijing Hospital,the Fourth Military Medical University of Chinese PLA,Xi'an 710032,Shaanxi,China

2Department of Orthopedics,Tangdu Hospital,the Fourth Military Medical University of Chinese PLA,Xi'an 710038,Shaanxi,China

ObjectiveTo investigate the effect of low?frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)combined with task?oriented training on the recovery of upper limb motor function of stroke patients.MethodsA total of 42 patients with hemiplegia after stroke were randomly divided into control group(N=20)and treatment group(N=22).Control group received routine rehabilitation training and task?oriented training,and treatment group received low?frequency(1 Hz)rTMS over the contralesional cortex addition to routine rehabilitation and task?oriented training.Fugl?Meyer Assessment Scale for Upper Extremity(FMA?UE)and Wolf Motor Function Test(WMFT)were used to evaluate upper limb motor function of all patients before treatment,after 4?week treatment and 3 months after treatment.The latency and central motor conduction time(CMCT)of motor?evoked potential(MEP)in the contralesional cortex were recorded and analyzed.ResultsCompared with control group,FMA?UE score(P=0.006)and WMFT score(P=0.024)were significantly increased in treatment group.There was significant difference inFMA?UE score(P=0.000)and WMFT score(P=0.000)at different time points.Compared with before treatment,FMA?UE score(P=0.000,for all)and WMFT score(P=0.000,for all)of patients in both groups were all significantly increased after 4?week treatment and 3 months after treatment.Besides,FMA?UE score(P=0.000,for all)and WMFT score(P=0.000,for all)3 months after treatment were higher than those after 4?week treatment.There was no statistically significant difference between 2 groups on the latency(P=0.979)and CMCT(P=0.807)of MEP before and after treatment,and so was the difference on the latency(P=0.085)and CMCT(P=0.507)of MEP in the contralesional cortex at different time points (before treatment,after 4?week treatment and 3 months after treatment).Conclusions Low?frequency rTMS over the contralesional cortex combined with task?oriented training could greatly promote upper limb motor function of patients after stroke,and should be recommended to clinical application.

Stroke;Movement disorders;Upper extremity;Transcranial magnetic stimulation;Rehabilitation

YUAN Hua(Email:yuanhua@fmmu.edu.cn)

2017?02?19）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.04.004

國家國際科技合作專項項目（項目編號：2013DFA32610）；陜西省國際科技合作與交流計劃項目（項目編號：2015KW-035）

710032西安，第四軍醫大學西京醫院康復與理療科（王宏斌，袁華，段強，惠楠，王虹，毛利，牟翔）；710038西安，第四軍醫大學唐都醫院骨科（龍華）

袁華（Email：yuanhua@fmmu.edu.cn）