小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤

叢玉瑋 吳鶴 董祥慧 戚基萍

·臨床病理報告·

小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤

叢玉瑋 吳鶴 董祥慧 戚基萍

研究背景小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤是小腦良性腫瘤，臨床表現(xiàn)不典型，相對罕見。本文報告1例小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤患者，通過復習相關文獻，探討其臨床病理學特征，以期提高診斷與鑒別診斷能力。方法與結果女性患者，34歲，頭部MRI顯示右側小腦半球類圓形占位性病變。手術全切除病變，術中可見病變表面腦回增寬，呈黃白色，似腦組織樣，質地略軟，血供豐富，無包膜，與周圍腦組織無粘連。組織學形態(tài)，顆粒細胞層和浦肯野細胞層被平行排列的異常有髓纖維和結構紊亂的異常神經(jīng)元取代，伴血管畸形。免疫組織化學染色，異常神經(jīng)元胞質表達神經(jīng)元核抗原、突觸素、S?100蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶，膠質纖維背景表達膠質纖維酸性蛋白，神經(jīng)纖維表達神經(jīng)微絲蛋白，Ki?67抗原標記指數(shù)<1%。最終病理診斷為小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤。術后仍呈深昏迷，共住院24 d，出院后失訪。結論小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤臨床相對罕見，組織學形態(tài)呈良性，影像學表現(xiàn)具有一定特異性，早期診斷并手術治療十分必要，應注意與節(jié)細胞瘤、節(jié)細胞膠質瘤和低級別星形細胞瘤相鑒別。小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤患者及其家屬應進行系統(tǒng)檢查，關注有無其他器官或系統(tǒng)疾病或腫瘤。

錯構瘤綜合征，多發(fā)性；小腦；免疫組織化學；病理學

小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤［亦稱Lhermitte?Duclos病（LDD）］是良性小腦腫瘤，臨床相對罕見，由小腦發(fā)育不良的神經(jīng)節(jié)細胞組成，組織學形態(tài)屬WHOⅠ級［1］，腫瘤進展緩慢，經(jīng)手術切除后預后較好。本文回顧分析1例小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤患者的診斷與治療過程，結合相關文獻對此類疾病的臨床病理學特征進行分析，以期提高診斷與鑒別診斷能力。

病歷摘要

患者女性，34歲，因間斷性頭痛4年、頭暈和行走不穩(wěn)2年、進食和飲水嗆咳10 d，于2015年8月10日入院。患者4年前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，間斷性發(fā)作，漸進性加重，偶伴非噴射狀嘔吐，于當?shù)蒯t(yī)院行頭部影像學檢查（資料不詳），自行服用鎮(zhèn)痛藥（具體方案不詳），效果欠佳，未予進一步處理。2年前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，未予特殊處理。10 d前出現(xiàn)進食和飲水嗆咳，外院行頭部MRI檢查顯示，右側小腦半球類圓形占位性病變，大小約為5.60 cm×4.70 cm×7.70 cm，T1WI呈低信號、T2WI呈高信號，信號強度欠均勻，病變表面可見平行排列的條紋或分層，呈“虎紋征”（圖1），周圍無明顯水腫帶，邊界清晰，第四腦室受壓，幕上腦室擴張積水，腦干受壓前移。為求進一步診斷與治療，至我院門診就診，門診以“小腦病變”收入院。患者自發(fā)病以來，精神、睡眠、飲食尚可，大小便正常，體重無明顯減輕。

既往史、個人史及家族史既往身體健康，否認頭孢菌素類抗生素過敏史，無吸煙、飲酒史，否認外傷史、手術史和輸血史，否認傳染性疾病病史，無疫區(qū)、疫水接觸史，否認冶游史。13歲月經(jīng)初潮，經(jīng)期7 d，周期30 d；已婚，育有一子，愛人、兒子及其母身體健康，其父已故（原因不詳）。家族史無特殊，家族中無類似疾病病史。

入院后體格檢查體溫36℃，呼吸20次/min，脈搏89次/min，血壓127/68 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 k Pa）。神志清楚，語言流利，顱骨無畸形，雙側瞳孔等大、等圓，直徑約2.50 mm，對光反射靈敏，鼻唇溝對稱，伸舌居中，口角無歪斜，頸部柔軟，心肺腹部無明顯異常，四肢肌力5級、肌張力正常，共濟運動和感覺系統(tǒng)未見異常，深淺反射正常，生理反射存在，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。雙側甲狀腺未觸及腫大，未聞及血管雜音；雙側乳腺對稱，未觸及腫物，無乳頭溢液；皮膚黏膜未見明顯改變。

輔助檢查實驗室檢查各項指標均于正常值范圍。頭部MRI增強掃描未見小腦病變強化，病灶大小約為8.00 cm×5.50 cm×4.00 cm，第四腦室受壓，雙側大腦半球對稱，中線結構居中，腦溝、腦裂未見增寬，第三、第四和雙側側腦室系統(tǒng)擴張。CTA未見明顯腦血管異常。

診斷與治療經(jīng)過入院前6 d持續(xù)靜脈滴注甘露醇37.50 g/12 h降低顱內(nèi)壓，頭痛癥狀明顯緩解。入院第7天清晨7:30突發(fā)嘔吐后抽搐發(fā)作伴意識障礙，立即予地西泮（安定）25 mg肌肉注射，同時予一級護理，行氣管插管呼吸機輔助通氣，留置導尿管，予甘露醇50 mg快速靜脈滴注、呋塞米40 mg靜脈滴注、呼吸興奮劑尼可剎米1.50 g和洛貝林12 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注、多巴胺20 mg和重酒石酸間羥胺10 mg加入5%葡萄糖溶液500 ml中靜脈滴注，維持血壓于正常水平。經(jīng)搶救患者由深昏迷轉為刺激可睜眼。臨床診斷為小腦病變。經(jīng)家屬要求于2015年8月19日（入院第8天）急診行腦室鉆孔引流術和顱后窩減壓術。術中可見寰枕畸形、融合，顱底陷入，去除部分顱骨，可見高張力硬腦膜，打開硬腦膜，病變位于小腦，表面腦回增寬，顏色較淺呈黃白色，似腦組織樣，約8.00 cm× 5.50 cm×4.00 cm大小，質地略軟，血供豐富，無包膜，與周圍腦組織界限清晰，于手術顯微鏡下全切除病變，行組織病理學檢查。（1）大體標本觀察：術中切除組織為腦組織樣灰白、灰黃色破碎組織一堆，大小約為4.00 cm×3.00 cm×0.50 cm，質地略軟，血供豐富，無包膜。經(jīng)體積分數(shù)為4%中性甲醛溶液固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋制備4 μm層厚腦組織切片，行HE染色和免疫組織化學染色。（2）HE染色：光學顯微鏡觀察，小腦葉片增厚，板層結構異常；顆粒細胞層和浦肯野細胞層被平行排列的異常有髓纖維和結構紊亂的異常神經(jīng)元取代，伴血管畸形（圖2）。（3）免疫組織化學染色：采用En Vision二步法，即用型抗體膠質纖維酸性蛋白（GFAP）和P53為丹麥Dako公司產(chǎn)品，CD34、CD68和突觸素（Syn）購自南京泉暉醫(yī)療器械貿(mào)易有限公司，S?100蛋白（S?100）、同源性磷酸酶?張力蛋白（PTEN）和Ki?67抗原由北京中杉金橋生物技術有限公司提供，神經(jīng)元核抗原（Neu N）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和神經(jīng)微絲蛋白（NF）為福州邁新生物技術開發(fā)有限公司產(chǎn)品。結果顯示，異常神經(jīng)元胞質表達Neu N（圖3a）、Syn（圖3b）、S?100（圖3c）和NSE（圖3d）；膠質纖維背景表達GFAP（圖3e）；神經(jīng)纖維表達NF（圖3f）；部分膠質細胞胞核表達P53；腫瘤組織血管內(nèi)皮細胞表達CD34，腫瘤細胞不表達CD68；個別神經(jīng)元胞質弱表達PTEN；Ki?67抗原標記指數(shù)<1%。最終病理診斷為小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤。術后第1天肌肉抽搐發(fā)作，予地西泮10 mg肌肉注射和苯巴比妥鈉0.10 g靜脈滴注，低血壓予多巴胺20 mg和重酒石酸間羥胺10 mg加入5%葡萄糖溶液500 ml中靜脈滴注，發(fā)熱予以賴氨匹林（來比林）肌肉注射、冰塊物理降溫；術后第2天血清鉀2.12 mmol/L（3.50～5.20 mmol/L），予氯化鉀1.50 g加入5%葡萄糖溶液500 ml中靜脈滴注,術后第6天血清鉀恢復正常；術后第8天肝功能試驗丙氨酸轉氨酶（ALT）404.40 U/L（5～35 U/L），天冬氨酸轉氨酶（AST） 419.30 U/L（8～40 U/L），白蛋白水平25.80 g/L（34～ 54 g/L），乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒均呈陰性，請消化科會診，考慮肝功能損害，予復方二氯醋酸二異丙胺（捷甘清）80 mg加入5%葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注，補充白蛋白；結膜水腫予紅霉素眼膏滴眼。術后患者仍處于深昏迷狀態(tài)，呼吸機持續(xù)輔助通氣，對光反射遲鈍，結膜水腫，低血壓，枕部切口愈合不良。家屬要求轉至當?shù)蒯t(yī)院治療，遂出院，共住院24 d，出院后失訪。

圖1 頭部MRI檢查所見1a橫斷面T1W1顯示，右側小腦半球類圓形占位性病變，呈低信號（箭頭所示）1b橫斷面T2W1顯示，右側小腦半球類圓形占位性病變，呈高信號，信號強度欠均勻，病變表面可見平行排列的條紋或分層，呈“虎紋征”（箭頭所示）Figure 1Head MRI findings Axial T1WI revealed low?intensity signal of a round space?occupying lesion in right cerebellar hemisphere(arrow indicates,Panel 1a).Axial T2WI revealed a round space?occupying lesion in right cerebellar hemisphere with uneven high?intensity signal.Stripes or layers in parallel arrangement("tigrina sign")could be seen on the lesion surface(arrow indicates, Panel 1b).

圖2 光學顯微鏡觀察所見HE染色2a小腦葉片增厚，板層結構異常×100 2b顆粒細胞層和浦肯野細胞層被平行排列的異常有髓纖維取代×200Figure 2Optical microscopy findings HE staining Thickened folia and abnormal lamellar structure in cerebellum could be seen (Panel 2a).×100 Granular layers and Purkinje cell layers were replaced by parallel arranged abnormal myelinated fibers(Panel 2b).×200

討論

小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤最早于1920年由Lhermitte和Duclos［1］描述，故又稱Lhermitte?Duclos病，屬WHOⅠ級，亦稱小腦顆粒細胞增生、小腦皮質彌漫性增生和小腦節(jié)細胞瘤病。小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤臨床相對罕見，是由發(fā)育不良的神經(jīng)節(jié)細胞構成的小腦良性腫瘤。可發(fā)生于新生兒至74歲各年齡段，平均年齡34歲，多見于年輕成人。成年小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤患者均存在PTEN突變，但兒童患者未發(fā)現(xiàn)PTEN突變，提示二者腫瘤生物學行為不同［2］。該例患者為34歲女性，免疫組織化學染色個別神經(jīng)元胞質弱表達PTEN（背景染色過重），但未行PTEN基因檢測。

圖3 光學顯微鏡觀察所見免疫組織化學染色（En Vision二步法）×200 3a異常神經(jīng)元胞質Neu N陽性3b異常神經(jīng)元胞質Syn陽性3c異常神經(jīng)元胞質S?100陽性3d異常神經(jīng)元胞質NSE陽性3e膠質纖維背景GFAP陽性3f神經(jīng)纖維NF陽性Figure 3Optical microscopy findings Immunohistochemical staining(En Vision)×200 Cytoplasm of abnormal neuronal cells was positive for Neu N(Panel 3a),Syn(Panel 3b),S?100(Panel 3c)and NSE(Panel 3d).Collagen fibers were positive for GFAP(Panel 3e).Nerve fibers were positive for NF(Panel 3f).

小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤影像學特征性表現(xiàn)為受累小腦皮質增厚，呈“虎紋征”，即病變表面平行排列的條紋或分層［3］，部分可見囊性變；MRI可見腫大的小腦皮質尤為敏感。“虎紋征”的病理學基礎是顆粒細胞層和浦肯野細胞層大量異常神經(jīng)元增生，白質萎縮并脫髓鞘改變。該例患者頭部MRI顯示右側小腦半球類圓形占位性病變，約為5.60 cm× 4.70 cm×7.70 cm大小，T1WI呈低信號、T2WI呈高信號，信號強度欠均勻，病變表面可見平行排列的條紋或分層，呈“虎紋征”，周圍無明顯水腫帶，邊界清晰，第四腦室受壓，幕上腦室擴張積水，腦干受壓前移；增強掃描病變未見強化，第四腦室受壓。

小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤表現(xiàn)為小腦半球彌漫性腫大，腦回增粗延伸至深層，病變通常局限于單側小腦半球。該例患者術中打開硬腦膜，可見病變表面腦回增寬，顏色較淺呈黃白色，似腦組織樣，質地略軟，血供豐富，無包膜，與周圍腦組織界限清晰。組織學形態(tài)觀察，小腦彌漫性腫大，小腦皮質被平行排列的異常有髓纖維和結構紊亂的異常神經(jīng)元取代，這些結構異常的小腦皮質認為是倒轉的小腦皮質。小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤組織中可見兩種類型神經(jīng)元，小神經(jīng)元數(shù)目較多，胞核深染；大多極神經(jīng)元數(shù)目較少，核仁明顯，此外，還可見異常蛛網(wǎng)膜下血管，以及病變中鈣化成分。免疫組織化學染色，異常神經(jīng)元表達Neu N、Syn、S?100和NSE，膠質纖維背景表達GFAP，神經(jīng)纖維表達NF。

特異性影像學表現(xiàn)結合腫瘤部位和組織病理學特征，臨床可明確診斷為小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤，但當送檢組織破碎或不充分時，應注意與以下疾病相鑒別：（1）節(jié)細胞瘤（WHOⅠ級）。節(jié)細胞瘤是分化較好、生長緩慢的神經(jīng)上皮組織腫瘤，僅由腫瘤性成熟神經(jīng)節(jié)細胞組成。可發(fā)生于腦和脊髓任何部位，好發(fā)于幕上，尤以顳葉常見。腫瘤由不規(guī)則簇狀、發(fā)育不良的大多極神經(jīng)元構成。腫瘤性神經(jīng)節(jié)細胞簇狀排列或聚集形成腫物，而非集中在顆粒細胞層和浦肯野細胞層，且不形成層狀分布趨勢。血管周圍淋巴細胞浸潤常見并具有特征性，腫瘤性星形膠質細胞胞質和間質內(nèi)可見圓形嗜伊紅顆粒或透明小體，亦可見微囊。微管相關蛋白?2（MAP?2）、Neu N、NF和Syn等神經(jīng)元標志物可用于標記神經(jīng)元成分，但正常神經(jīng)元與腫瘤性神經(jīng)元缺乏特異性標志物，CD34可能有助于標記腫瘤性神經(jīng)元。（2）節(jié)細胞膠質瘤（WHOⅠ、Ⅱ或Ⅲ級）。節(jié)細胞膠質瘤的分級取決于腫瘤性膠質成分的分化，含間變特征的腫瘤性膠質成分屬WHOⅢ級（間變型節(jié)細胞膠質瘤）。與小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤相比，節(jié)細胞膠質瘤出現(xiàn)腫瘤性膠質成分，結構相對復雜，細胞異型性明顯，膠質纖維成分更多；組織學分級以腫瘤性膠質成分的組織分級為準；通常呈囊性或形成附壁結節(jié)；腫瘤細胞可擴散至鄰近腦膜，膠質成分可在腫瘤與間質之間呈浸潤性生長。小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤異常神經(jīng)元成分較多，膠質成分細胞較一致、無異型性；MAP?2、NeuN、NF和Syn等神經(jīng)元標志物用于標記神經(jīng)元成分，GFAP和少突膠質細胞轉錄因子2（Olig?2）等標志物用于標記膠質成分；有20%～30%的節(jié)細胞膠質瘤存在BRAF V600E突變［4?5］，而BRAF KIAA1549融合罕見［6］；約20%節(jié)細胞膠質瘤第5和7號染色體獲得或第9、10和22號染色體缺失［7］；細胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）基因擴增和細胞周期依賴性激酶抑制基因（CDKN2A）/腦腫瘤缺失蛋白1（DMBT1）基因缺失主要見于膠質成分，而未見于神經(jīng)元成分［8］；腫瘤性膠質成分存在p53基因突變可能與預后欠佳和腫瘤復發(fā)有關［9］；伴有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號轉導通路激活，結節(jié)性硬化癥（TSC）基因TSC1和TSC2可能發(fā)揮一定作用［10］，TSC2基因剪接位點多態(tài)性與散發(fā)性節(jié)細胞膠質瘤易感性有關。（3）低級別星形細胞瘤。通常情況下，小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤與低級別星形細胞瘤臨床易于區(qū)分，但當后者呈浸潤性生長使神經(jīng)元“陷落”時需鑒別診斷，前者神經(jīng)元數(shù)目較多、膠質成分細胞無異型性，二者影像學表現(xiàn)亦不同。

小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤的治療主要是手術切除，然而由于腫瘤與腦組織界限不清，常難以全切除。研究顯示，高清顯微制圖技術（HDFT）可以有效區(qū)分腫瘤組織與正常腦組織［11］。Zak等［12］報告1例嬰兒小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤患者雷帕霉素治療有效，為治療提供了新的可能性。

小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤是錯構瘤、組織畸形還是腫瘤性病變尚不清楚［13］，其組織學和細胞起源尚存爭議。畸形的組織病理學特征、較低的增殖活性和無侵襲性生長方式均支持錯構瘤。然而，偶爾復發(fā)病例已引起研究者們的注意，對是否為腫瘤性病變持懷疑態(tài)度。

目前已有百余例小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤的報道，Cowden綜合征（CS）與小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤的發(fā)生具有一定相關性［14?16］。Cowden綜合征是一種由PTEN基因胚系突變導致的常染色體顯性疾病。易感基因PTEN是一種新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，位于染色體10q23.3。Cowden綜合征可以引起各種錯構瘤和腫瘤性病變，累及生殖細胞3個胚層器官，并對乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和非髓樣甲狀腺癌具有高度危險性。小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并早于Cowden綜合征。因此，對于小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤患者及其家屬，應進行系統(tǒng)性檢查，關注有無其他器官或系統(tǒng)疾病或腫瘤性病變。

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Dysplastic cerebellar gangliocytoma

CONG Yu?wei,WU He,DONG Xiang?hui,QI Ji?ping
Department of Pathology,the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001, Heilongjiang,China

BackgroundDysplastic cerebellar gangliocytoma(Lhermitte?Duclos disease)is benign tumor with atypical clinical manifestations and relatively rare incidence.This paper reported one case of dysplastic cerebellar gangliocytoma and reviewed related literatures,so as to explore its clinical and pathological characteristics and improve the diagnosis and differential diagnosis of dysplastic cerebellar gangliocytoma.Methods and ResultsHead MRI of a 34?year?old female patient showed round space?occupying lesion in right cerebellar hemisphere.The lesion was totally removed by operation. Intraoperative findings:the lesion had widened gyri on the surface with yellow or white color;it was similar to brain tissue,soft,rich blood supply,nonencapsuled,and was not adhered to surrounding brain tissues. Histologically,granular layers and Purkinje cell layers were replaced by parallel arranged abnormal myelinated fibers and abnormal neurons in disordered structures associated with vascular malformation. Immunohistochemical staining showed the cytoplasm of abnormal neuronal cells was positive for neuronal nuclei(NeuN),synaptophysin(Syn),S?100 protein(S?100)and neuron?specific enolase(NSE);glial fibers were positive for glial fibrillary acidic protein(GFAP);nerve fibers were positive for neurofilament protein (NF).Ki?67 labeling index was less than 1%.Final pathological diagnosis was dysplastic cerebellar gangliocytoma.The patient was in deep coma after operation,and was discharged after 24 d,but was lost after discharge.ConclusionsDysplastic cerebellar gangliocytoma is a rare,benign tumor,having certain specific imaging features.Early diagnosis and surgical treatment is necessary,and it should be differentiated from gangliocytoma,ganglioglioma and low?grade astrocytoma.The systemic examination for patients with dysplastic cerebellar gangliocytoma and their family members is needed for the detection of pathological changes in other organs or other tumors.

Hamartoma syndrome,multiple;Cerebellum;Immunohistochemistry;Pathology

QI Ji?ping(Email:qijiping2003@163.com)

2017?02?11）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.04.008

150001哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院病理科

戚基萍（Email：qijiping2003@163.com）