二甲雙胍：歷經坎坷，終成正果

糖尿病治療藥物眾多，如果要從中評選出目前臨床應用最廣泛、療效證據最充分、衛生經濟學效益最高的單藥，二甲雙胍是當之無愧的冠軍。

作為問世數十年的經典老藥，二甲雙胍歷經坎坷，從一度在退市邊緣掙扎，到如今終成正果、成為抗擊2型糖尿病的核心藥物，越來越多的循證醫學證據奠定了二甲雙胍在糖尿病治療領域的王者地位。

我國醫藥學專家曾于 2014 年制定《二甲雙胍臨床應用專家共識》。隨著更多臨床證據的出現，不久前，我國又發布《二甲雙胍臨床應用專家共識（2016年版）》（以下簡稱新《共識》），對二甲雙胍的臨床地位、療效等給予了新的肯定。新《共識》與以往的內容主要有哪些不同呢？讓我們再次聚焦這位降糖老將。

關于二甲雙胍的歷史可以追溯到很久以前。

早在中世紀的時候，人們就發現當時常用的成藥Galega（山羊豆）具有緩解糖尿病患者多尿，減少尿糖的作用。

但直到上世紀初，隨著科學的進步與發展，人們才知道該植物中含有豐富的“胍”類化合物，并通過動物實驗證實：“胍”具有降血糖的作用，但同時也存在很大毒性。

為了抗擊在當時尚無藥可治的絕癥——糖尿病，科學家們以極大的熱情投入到對“胍”的改造工作，合成了一系列胍類衍生物，“二甲雙胍”正是在這樣的背景下出現在歷史舞臺，那一年，是1929年。隨之，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續在美、德、法等國上市，一時風光無兩。

可雙胍家族風頭正勁之時，悲劇發生了。醫生在臨床應用中逐漸發現苯乙雙胍可能會誘發一種死亡率極高的并發癥：乳酸性酸中毒。很快，苯乙雙胍就被完全踢出市場。“城門失火，殃及池魚”，“本是同根生”的二甲雙胍雖沒見惡性事件，但也難以不受牽連，一度也苦苦掙扎在退市的邊緣。

然而，是金子總會發光。隨著循證醫學時代的到來，從英國前瞻性糖尿病研究開始，一個接一個的大型臨床試驗研究通過確鑿事實，驗證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認為是唯一明確可使心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球抗擊糖尿病的核心藥物。

近些年來，在國際糖尿病聯盟、美國糖尿病學會、美國臨床內分泌醫師學會、歐洲糖尿病研究學會等專業機構所制定的糖尿病治療指南，以及我國的新《共識》，均指出：對于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應從開始就使用二甲雙胍治療，且聯合治療方案中也應包括二甲雙胍。

糖尿病前期也可服用

新《共識》與以往觀點的最大區別，是將二甲雙胍的地位從 2型糖尿病治療首選藥物調整為首選和全程藥物。新《共識》指出：二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發生的藥物；能有效地降低糖尿病前期人群發生2型糖尿病的風險，且具有良好的耐受性和長期的有效性。

◎預防

二甲雙胍已被充分證明能夠預防和延緩2型糖尿病的發生。對于2型糖尿病前期的高危人群，仍推薦首先通過調整飲食、運動習慣來預防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖，本人也有良好的用藥依從性，可以使用二甲雙胍來預防2型糖尿病的發生。

◎起始治療

二甲雙胍是 2型糖尿病患者的首選藥物，除非存在使用禁忌或藥物不耐受，都應該首先選擇二甲雙胍進行降糖治療。

◎長期治療

新《共識》將二甲雙胍的地位從 2型糖尿病首選藥物調整為首選和全程藥物。這意味著，如果二甲雙胍單藥療效欠佳，應繼續使用，并聯用其他降糖藥物。

換言之，二甲雙胍貫穿了2型糖尿病治療的始終。

雖然，不是每個血糖高的人都會被診斷為糖尿病，但血糖高是糖尿病前期的一個重要指標。糖尿病前期人群有IGT（糖耐量降低）、IFG（空腹血糖調節受損）和IGT+IFG3類，其中將IFG的診斷標準定義為空腹血糖5.6～6.9毫摩爾/升。因為2型糖尿病由糖尿病前期發展而來，而糖尿病前期可被認為是一種標志或分水嶺，如出現糖尿病前期則標志將來發生糖尿病、心腦血管疾病、微血管病及腫瘤和癡呆等的危險性增高。因此，應該對糖尿病前期人群進行有效的管理，預防其疾病進展。

具體說來，對于強化生活方式干預達6個月以上而血糖仍控制不佳，或繼續往高血糖發展，且年輕、經濟條件好、有高的健康需求及醫療條件者可考慮藥物治療。目前用于治療糖尿病前期的藥物分為3種，即二甲雙胍、阿卡波糖和噻唑烷二酮類。對于僅有空腹血糖受損的人群來說，首選二甲雙胍；如果對二甲雙胍不耐受，可以選擇阿卡波糖或者噻唑烷二酮類藥物。對于糖耐量受損即餐后血糖高的人，首選阿卡波糖；如果對阿卡波糖不耐受，可以選擇噻唑烷二酮類藥物，如羅格列酮、吡格列酮。空腹血糖受損和糖耐量減低同時存在的人，選擇二甲雙胍或阿卡波糖；如果6個月單藥治療不達標，可聯合使用。對二甲雙胍或阿卡波糖都不耐受的人，可以選擇噻唑烷二酮類藥物。

DPP研究（一項糖尿病預防計劃的隨機對照研究）結果顯示，強化生活方式干預和二甲雙胍（850毫克，2次/天）治療，3年內2型糖尿病發生率分別降低58%和31%。

二甲雙胍本不傷腎

二甲雙胍會傷腎的觀點流傳已久，特別是看到藥品說明書上寫著腎功能不全屬于藥物禁忌之后，很多患者更會產生此類擔憂。

對此，新《共識》也明確指出，二甲雙胍本身對腎功能沒有影響，臨床上見到蛋白尿就停用二甲雙胍的做法是沒有依據的。新《共識》去除了將血肌酐水平作為禁用二甲雙胍的標準，而是建議通過估算腎小球濾過率（eGFR）來調整劑量：eGFR≥ 60毫升/分時無需減量、45～60毫升/分之間需減量、小于 45毫升/分時禁用。

需要強調的是，盡管二甲雙胍從腎臟排泄，但其本身對于腎臟沒有毒性，不會損傷腎臟。大量臨床研究證實，腎功能正常的患者在常規用藥范圍內服用二甲雙胍，都不會對腎功能造成損害。因此，二甲雙胍會傷腎的觀點實屬認識上的誤區。

說明書上指出腎功能不全的患者禁用二甲雙胍，并不是因為二甲雙胍本身會損傷腎臟，使腎功能進一步惡化，其真正原因是，二甲雙胍會促進葡萄糖的無氧酵解，增加乳酸的生成。如果患者腎功能不全，二甲雙胍無法正常排泄，而在體內蓄積，當乳酸在血液中不斷增多時，有導致乳酸酸中毒的可能。正是基于上述原因，二甲雙胍才被禁用于腎功能不全的患者。為了避免因腎功能異常而導致的高乳酸血癥或乳酸性酸中毒，我們還是建議長期服藥的人群需要定期監測腎功能。

慢性心衰可以用

生活中，不少心衰合并糖尿病的患者，也會害怕使用二甲雙胍，認為它會加重心衰癥狀。新《共識》表示，二甲雙胍本身不會導致慢性心力衰竭，也不會對慢性心力衰竭的患者造成不良影響。2016年的美國糖尿病學會的糖尿病指南也提出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩定的慢性心力衰竭患者。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

因此，大家可以在醫生指導下適當使用。但要提醒的是，心力衰竭（休克）、急性心肌梗死等情況，應慎用二甲雙胍。

造影前不是必須停藥

心腦血管疾病是糖尿病患者常見的并發癥，有些糖尿病患者需要進行造影檢查或者介入治療，如冠狀動脈造影檢查、冠狀動脈支架術等，這些過程都需要使用到造影劑。還有近年來應用愈來愈普遍的增強CT，也需要注射造影劑。

臨床常用造影劑的代表藥物有碘帕醇、碘海醇等，目前絕大部分的造影劑都是經腎臟排泄的，所以對于腎功能不好的患者，容易導致造影劑腎病。而二甲雙胍雖然不傷腎，但也是經腎排泄，在本身造影劑加重腎臟負擔的情況下，容易造成二甲雙胍無法從尿中排泄，導致蓄積，嚴重的蓄積可引發乳酸性酸中毒。因此，以往的觀點指出在造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍。

對于造影檢查時造影劑和二甲雙胍的使用注意事項，新《共識》指出：對于腎功能正常的患者，造影前不必停用二甲雙胍；對于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術前48小時應當暫時停用二甲雙胍。腎功能正常的患者，造影前不必停用，但使用造影劑后應在醫生的指導下停藥48～72小時，復查腎功能正常后可繼續用藥；腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術前48小時應暫時停用，之后還需停藥48～72小時，復查腎功能正常后可繼續用藥。

使用造影劑時，若要停用二甲雙胍可能會引起血糖升高。所以，這期間患者需要堅持控制飲食、積極運動、監測血糖，血糖升高及波動不明顯的患者可不必調整降糖藥的使用；如血糖升高或者波動明顯，可根據患者病情臨時改用胰島素或其他口服降糖藥治療。

體重正常也能用藥

新《共識》再次明確了二甲雙胍的廣泛應用范圍：糖尿病、超重和肥胖、脂代謝異常、多囊卵巢綜合征（PCOS）、腫瘤、心血管保護。

但是，這并不代表體重正常的2型糖尿病患者就不能使用二甲雙胍。

很多糖友看到說明書上寫著“二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病”，就認為二甲雙胍對體重正常的患者作用小。肥胖是導致糖友胰島素抵抗的主要原因，在諸多口服降糖藥中，二甲雙胍是少數幾種能使體重降低的藥物。它能增加機體對碳水化合物的消耗等。所以，會在說明書中標注特別對肥胖患者有效。

現有的臨床數據都表明，二甲雙胍對于體重正常糖友的降糖效果也很不錯。此外，新《共識》也提道，國內外主要糖尿病指南均建議，無論對于超重還是體重正常的2型糖尿病患者，除非存在禁忌證或無法耐受，否則都可使用二甲雙胍治療，且療效和不良反應與體重指數BMI無關。

聯合用藥，協同降糖

新《共識》指出，二甲雙胍能夠抑制肝臟合成輸出葡萄糖、改善胰島素敏感性、減少腸道葡萄糖吸收，從而發揮降糖作用。

二甲雙胍不僅能單打獨斗，還可以與其他各種降糖藥物聯用，協同發揮控糖作用。甚至對于必須使用胰島素的1型糖尿病患者，也可以通過使用二甲雙胍來減少胰島素用量，更好地維持體重和血脂水平。

二甲雙胍可以聯合磺脲類藥物使用，如美吡達（格列吡嗪）、亞莫利（格列美脲）等。兩者作用機制互補，具有更好的降糖效果（注意也會增加低血糖風險）。

二甲雙胍可以和噻唑烷二酮類藥物聯合使用，如文迪雅（馬來酸羅格列酮）、卡司平（鹽酸吡格列酮）等，能更好地降低血糖，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，但聯合治療藥物的不良反應（體重增加、升高低密度脂蛋白膽固醇）高于單用二甲雙胍。

二甲雙胍可以聯合格列奈類藥物治療糖尿病，瑞格列奈（諾和龍）和二甲雙胍聯合比單用瑞格列奈能更有效降低血糖，而低血糖發生風險卻未增加。

二甲雙胍可以聯合α-糖苷酶抑制劑（如拜糖平）治療糖尿病，這種聯合是兼顧降低空腹和餐后血糖的方案。但是這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應，聯合應用有可能增加胃腸不適。

二甲雙胍可以聯合DPP-4抑制劑，如捷諾維（磷酸西格列汀）。它們屬于機制互補、協同降糖的方案之一，耐受性好，低血糖風險低，不增加體重等。

二甲雙胍可以聯合GLP-1受體激動劑或類似物治療糖尿病，如百泌達（艾塞那肽），可以發揮協同降糖、控制體重等作用。

二甲雙胍可以和胰島素聯合，猶如磨刀石和菜刀的搭配，可以改善胰島素敏感性，減少胰島素用量，穩定血糖。同時，能降低體重和低血糖的風險，聯合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風險下降相關。

可以說，通過近幾十年的治療經驗總結，從當初的出師不利，到如今黃袍加身，二甲雙胍正以王者姿態，傲然挺立于糖尿病治療領域。現在，關于二甲雙胍的研究還在不斷深入，讓我們繼續期待。