胍基乙酸的生理功能研究進(jìn)展

張俊玲，田耀耀，馬佳，王澤明，潘寶海

（1.北京君德同創(chuàng)農(nóng)牧科技股份有限公司，北京 100085；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，北京 100081）

胍基乙酸的生理功能研究進(jìn)展

張俊玲1，田耀耀1，馬佳1，王澤明1，潘寶海2

（1.北京君德同創(chuàng)農(nóng)牧科技股份有限公司，北京 100085；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，北京 100081）

胍基乙酸不僅可以通過刺激肌酸合成來提高細(xì)胞能量代謝，還具有多種生理功能。文章綜述了胍基乙酸幾種不同的生理作用，其中包括刺激激素釋放、調(diào)節(jié)神經(jīng)、節(jié)約精氨酸、調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化狀態(tài)等。

胍基乙酸；肌酸；胰島素；精氨酸；促氧化

胍基乙酸是肌酸的前體物，屬于氨基酸及其類似物。對(duì)于肌肉和神經(jīng)組織的能量代謝，其發(fā)揮著無可替代的作用[1-6]。胍基乙酸在人類生理上的研究已經(jīng)有80年，胍基乙酸的生化代謝途徑見附圖[7]。①甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶（AGAT），L-精氨酸，甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶；②S-腺苷蛋氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GMAT），胍基乙酸，S-腺苷蛋氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶。甘氨酸和L-精氨酸在L-精氨酸，AGAT作用下合成胍基乙酸，AGAT主要存在于腎臟和胰腺。胍基乙酸被帶到肝臟后，和S-腺苷蛋氨酸在胍基乙酸，GMAT作用下生成肌酸和S-腺苷同型半胱氨酸。

近年來，作為試驗(yàn)性日糧添加劑，胍基乙酸在人類營(yíng)養(yǎng)中的價(jià)值又被重新重視，研究者開始研究其在動(dòng)物生產(chǎn)中的作用。臨床結(jié)果表明，對(duì)于慢性的腎功能衰竭患者，胍基乙酸可有效防止其肌肉損失。對(duì)于健康的志愿者，胍基乙酸可有效提高其肌肉發(fā)達(dá)能力[8]；對(duì)于慢性疲勞綜合征患者，胍基乙酸也可改善一些相關(guān)的癥狀[9]。胍基乙酸可增加肌酸合成，刺激細(xì)胞能量代謝。研究表明，在人類和仔豬機(jī)體中注射胍基乙酸后，其骨骼肌中的肌酸含量顯著增加（P<0.05）[10]。

1 胍基乙酸作用替代機(jī)制

20世紀(jì)50年代，臨床學(xué)研究表明，食用胍基乙酸對(duì)人體的生物學(xué)功能有很大影響。對(duì)于呼吸困難和小兒麻痹患者，胍基乙酸可提高其工作耐力及機(jī)體功能。但是除了合成肌酸，胍基乙酸還有其他生理功能，其中包括刺激激素合成、調(diào)節(jié)神經(jīng)、節(jié)約精氨酸和調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化狀態(tài)等。

附圖 胍基乙酸生化代謝途徑

2 胍基乙酸的生理功能

2.1 刺激胰島素分泌

研究表明，外源添加胍基乙酸可刺激嚙齒類動(dòng)物的胰島素分泌，相比于合成肌酸和節(jié)約精氨酸，胍基乙酸提高胰島素分泌的功能更為強(qiáng)大。胍基乙酸分子的極性會(huì)影響胰腺內(nèi)胰島細(xì)胞細(xì)胞膜的去極化，通過蛋白激酶A和C敏感機(jī)制來刺激胰島素分泌。另外，外源胍基乙酸會(huì)通過降低血液中的葡萄糖含量來提高胰島素分泌。可能是胍基乙酸蛋白激酶的加強(qiáng)會(huì)調(diào)節(jié)靶細(xì)胞上胰島素受體的活性。因此，胍基乙酸可以促進(jìn)胰島素的分泌，影響胰島素代謝；也可作為抗糖尿病化合物，改善高血糖癥狀。在人體上還未有臨床研究評(píng)估胍基乙酸刺激胰島素分泌功能及其作用機(jī)理。

2.2 節(jié)約精氨酸

在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)中，日糧中添加胍基乙酸可有效節(jié)約精氨酸[11]。這個(gè)節(jié)約作用可以使更多的精氨酸用在其他方面，包括蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞信號(hào)和激素分泌。最近研究表明，日糧中添加胍基乙酸可提高肉雞生長(zhǎng)性能和日增重，更多的精氨酸參與蛋白質(zhì)合成，包括胸肉合成[12-14]。目前，在人體上還沒有研究評(píng)估其節(jié)約精氨酸和蛋白質(zhì)合成的功能。另外，精氨酸可以促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌和NO合成，胍基乙酸可通過節(jié)約精氨酸進(jìn)而影響動(dòng)物生長(zhǎng)和NO相關(guān)功能，以上機(jī)理在活體動(dòng)物體內(nèi)還未得到證實(shí)[15]。

2.3 激活大腦和神經(jīng)中的γ-氨基丁酸受體

胍基乙酸可激活大腦和神經(jīng)中的γ-氨基丁酸受體。γ-氨基丁酸是神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，胍基乙酸可作為神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，影響神經(jīng)興奮，肌肉張力和大腦發(fā)育。胍基乙酸和γ-氨基丁酸受體的相互作用可以看作是替補(bǔ)機(jī)制，可以解釋為一種常染色體隱性遺傳疾病，一種因胍基乙酸轉(zhuǎn)移酶缺乏導(dǎo)致肌酸合成障礙的疾病[16]。這種病會(huì)造成患者神經(jīng)功能障礙。胍基乙酸和γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)相似，胍基乙酸可激活神經(jīng)細(xì)胞電壓門控和配體門控氯離子通道，影響神經(jīng)自發(fā)活動(dòng)。以上情況可能在GAMT酶缺乏，血液和大腦積累了大量的胍基乙酸條件下發(fā)生。但在生理?xiàng)l件下，胍基乙酸是否可以作為γ-氨基丁酸受體激活劑還不清楚。試驗(yàn)研究表明，給健康人每天3 g的胍基乙酸，3周之后血液中γ-氨基丁酸水平下降[17]。日糧中胍基乙酸對(duì)γ-氨基丁酸調(diào)節(jié)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.4 補(bǔ)充磷酸肌酸

胍基乙酸可以作為肌酸激酶（CK）和補(bǔ)充磷酸肌酸的底物。至少在肌酸不足時(shí)，胍基乙酸可以看作是一種磷酸肌酸類似物和能量單位。在正常情況下，肌酸合成正常，胍基乙酸作為肌酸激酶底物的可能性是微乎其微的。在肌酸缺乏情況下，胍基乙酸作為肌酸激酶底物和替代性的磷酸酶的能力是很強(qiáng)的。這個(gè)觀點(diǎn)也已證實(shí)。GAMT基因敲出小鼠的胍基乙酸磷酸化的靜止代謝水平與野生型小鼠磷酸肌酸峰值水平相差無異，這也表明肌酸激酶對(duì)胍基乙酸的利用是值得研究的[18]。肌酸缺乏小鼠可利用胍基乙酸磷酸化平衡能量。這表明肌酸缺乏時(shí)，胍基乙酸可作為肌酸的替代品補(bǔ)充磷酸肌酸。然而相比于肌酸，胍基乙酸對(duì)細(xì)胞能量的補(bǔ)充能力還是較弱的。在人體生理學(xué)和病理學(xué)研究中，胍基乙酸作為能量補(bǔ)充劑還有待研究。

2.5 影響細(xì)胞氧化-抗氧化體系

當(dāng)前的研究表明，胍基乙酸會(huì)影響細(xì)胞氧化-抗氧化體系。胍基乙酸可以看作是抗氧化劑，也可看作是助氧化劑。病理?xiàng)l件下過量積累或者經(jīng)紋狀體內(nèi)注射胍基乙酸會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激[19]。不過，日糧中胍基乙酸可通過激活一些抗氧化酶的活性和增加總抗氧化能力來提高細(xì)胞抗氧化水平，以上不同于過去報(bào)道的注射或者過度積累不同水平胍基乙酸的結(jié)果[20]。當(dāng)經(jīng)紋狀體內(nèi)注射胍基乙酸后，腦部胍基乙酸含量高達(dá)100 μmol·L-1時(shí)，胍基乙酸發(fā)揮促氧化作用；當(dāng)胍基乙酸注射后，血清中含量相對(duì)較低時(shí)（5 μmol·L-1），會(huì)發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮抗氧化作用。以化學(xué)角度看，胍基乙酸會(huì)產(chǎn)生活性氧，因?yàn)槠涔曹棄A可以貢獻(xiàn)一個(gè)電子，生成一個(gè)強(qiáng)大自由基—過氧化物[21]。因此，單純的胍基乙酸起的是促氧化作用。然而，在注射胍基乙酸后，其相關(guān)的代謝物（肌酸和精氨酸）可以清除自由基，以此來看，胍基乙酸可起到抗氧化作用[20]。理論上胍基乙酸代謝不受干擾或者外源提供中低劑量的胍基乙酸時(shí)，胍基乙酸可能不會(huì)影響細(xì)胞氧化作用或者通過肌酸-精氨酸代謝物發(fā)揮抗氧化作用。然而一旦胍基乙酸代謝不正常或者高劑量積累時(shí)，胍基乙酸會(huì)發(fā)揮促氧化作用，引起氧化應(yīng)激。但是，有關(guān)胍基乙酸和細(xì)胞氧化-抗氧化狀態(tài)的關(guān)系還未有確切答案。

2.6 作為血管舒張劑

胍基乙酸可降低血管阻力，提高血流量。胍基乙酸可看作是強(qiáng)大的降壓物質(zhì)。原因可能是胍基乙酸抑制了去甲腎上腺素甲基化，影響其半衰期和對(duì)交感神經(jīng)的影響。但是肌酸對(duì)血壓無特別影響。胍基乙酸可能是通過替代機(jī)制影響血管舒張。另一種可能是，胍基乙酸通過節(jié)約精氨酸和增加精氨酸代謝相關(guān)的內(nèi)皮源性舒張因子NO含量，達(dá)到血管擴(kuò)張效果[22]。但在人醫(yī)的臨床上，還未有研究報(bào)道胍基乙酸的降壓效果及其作用機(jī)理。

3 結(jié)論

除了作為肌酸前體物外，胍基乙酸還有其他生理作用，這些作用可能與其作為人類營(yíng)養(yǎng)添加劑密切相關(guān)。胍基乙酸可以刺激胰島素分泌和增加胰島素活性、節(jié)約日糧精氨酸、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、刺激激素釋放、舒張血管、調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸的利用和功能，在肌酸缺乏時(shí)作為可替代能量單位，影響氧化-抗氧化平衡。當(dāng)然，以上這些生理功能還需要更進(jìn)一步的研究。

[1]祁永旺,王昕陟,侯華,等.胍基乙酸對(duì)育肥豬生產(chǎn)性能和胴體品質(zhì)的影響[J].黑龍江畜牧獸醫(yī),2011,11:65-66.

[2]王連生,張圓圓,單安山.胍基乙酸的體內(nèi)代謝及在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國畜牧獸醫(yī),2010,37（6）:13-16.

[3]Aynsley-Green A,Alberti K G.In vivo stimulation of insulin se?cretion by guanidine derivatives in the rat[J].Horm Metab Res，1974,6（2）:115-120.

[4]Da Silva R P,Clow K,Brosnan J T,et al.Synthesis of guanidinoac?etate and creatine from amino acids by rat pancreas[J].Brit J Nu?tr,2014,111（4）:571-577.

[5]Liu Y,Li J L,Li Y J,et al.Effects of dietary supplementation of guanidinoacetic acid and combination of guanidinoacetic acid and betaine on post-mortem glycolysis and meat quality of finishing pigs[J].Anim Feed Sci Tech,2015,205:82-89.

[6]Wallimann T,Tokarska-Schlattner M,Schlattner U.The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine[J].Amino Acids, 2011,40（5）:1 271-1 296.

[7]Edison E E,Brosnan M E,Meyer C,et al.Creatine synthesis:pro?duction of guanidinoacetate by the rat and human kidney in vivo [J].American Journal of Physiology Renal Physiology,2007,293（6）:1 799-1 804.

[8]Ostojic S M,Stojanovic M D,Hoffman J R.Six-week oral guanidi?noacetic acid administration improves muscular performance in healthy volunteers[J].Journal of Investigative Medicine the Offi?cial Publication of the American Federation for Clinical Research, 2015,63（8）:942-946.

[9]Ostojic S M,Hoffman J R,Stojanovic M,et al.28-day guanidino-acetic acid supplementation improves clinical outcomes in patients with chronic fatigue syndrome[J].Medicine and Science in Sports and Exercise,2015,47（5）:59.

[10]Mcbreairty L E,Robinson J L,Furlong K R,et al.Guanidinoace?tate is more effective than creatine at enhancing tissue creatine stores while consequently limiting nethionine availability in yucat?an miniature pigs[J].Plos One,2015,10（6）:e0131563.

[11]Baker D H.Advances in protein-amino acid nutrition of poultry [J].Amino Acids,2009,37（1）:29-41.

[12]Ringel J,Lemme A,Redshaw M S,et al.The effects of supplemen?tal guanidino acetic acid as a precursor of creatine in vegetable broiler diets on performance and carcass parameters[J].Poultry Science,2008,87:72.

[13]Michiels J,Maertens L,Buyse J,et al.Supplementation of guanidi?noacetic acid to broiler diets:effects on performance,carcass char?acteristics,meat quality,and energy metabolism[J].Poultry Sci?ence,2012,91（2）:402-412.

[14]Dilger R N,Bryantangeloni K,Payne R L,et al.Dietary guanidino acetic acid is an efficacious replacement for arginine for young chicks[J].Poultry Science,2013,92（1）:171-177.

[15]Tong B C,Barbul A.Cellular and physiological effects of arginine [J].Mini Reviews in Medicincal Chemistry,2004,4（8）:823-832.

[16]Neu A,Neuhoff H,Trube G,et al.Activation of GABA(A)recep?tors by guanidinoacetate:a novel pathophysiological mechanism [J].Neurobiology of Disease,2002,11（2）:298-307.

[17]Ostojic S M,Stojanovic M.Guanidinoacetic acid loading affects plasma-aminobutyric acid in healthy men[J].European Journal of Nutrition,2015,54（5）:855-858.

[18]Lygate C A,Aksentijevic D,Dawson D,et al.Living without cre?atine:unchanged exercise capacity and response to chronic myo?cardial infarction in creatine-deficient mice[J].Circulation Re?search,2013,112（6）:945-955.

[19]Zugno A I,Stefanello F M,Scherer E B,et al.Guanidinoacetate decreases antioxidant defenses and total protein sulfhydryl con?tent in striatum of rats[J].Neurochemical Research,2008,33（9）: 1 804-1 810.

[20]Wang L S,Shi B M,Shan A S,et al.Effects of guanidinoacetic ac?id on growth performance,meat quality and antioxidation in grow?ing-finishing pigs[J].J Anim Vet Adv,2012,11（5）:631-636.

[21]Hiramatsu M.A role for guanidino compounds in the brain[M]// Guanidino Compounds in Biology and Medicine.Mol Cell Bio?chem,2003,244（1-2）:57-62.

[22]Tousoulis D,Kampoli A M,Tentolouris C,et al.The role of nitric oxide on endothelial function[J].Current Vascular Pharmacology, 2012,10（1）:4-18.

Research Progress of Guanidinoacetic Acid Physiological Function

ZHANG Junling1,TIAN Yaoyao1,MA Jia1,WANG Zeming1,PAN Baohai2
（1.Beijing Jundetc of Agriculture and Animal Husbandry Science and Technology Co.,Ltd.,Beijing 100085,China;
2.Feed Research Institute Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100081,China）

Guanidine acetic acid can not only improve the cell energy metabolism by stimulating the synthesis of creatine,also has a variety of physiological functions.This article reviewed several different physiological effects of guanidine acetic acid,including stimulating hormone releasing,regulating nerve,saving arginine,regulating cell anti?oxidant status.

guanidinoacetic acid;creatine;insulin;arginine;promote oxidation

S816.7；Q45

A

1001-0084（2017）03-0020-03

2017-02-10

北京市科技計(jì)劃項(xiàng)目資助（Z151100001215001）

張俊玲（1989-），女，河南周口人，碩士，主要從事動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)和健康養(yǎng)殖。