利拉魯肽對比甘精胰島素治療肥胖2型糖尿病的臨床觀察

謝菲++羅琳++阮凌燕++王筱景++王麗群

[摘要] 目的 探討利拉魯肽對比甘精胰島素治療肥胖2型糖尿病的臨床療效。 方法 納入40例我院就診的二甲雙胍單藥治療效果不佳的肥胖2型糖尿病患者，隨機分為實驗組、對照組，實驗組給予利拉魯肽針，對照組給予甘精胰島素針。觀察兩組治療前及治療12周后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三脂、體重指數、胰島細胞功能指數（Homa-β）和胰島素抵抗指數（Homa-IR）及記錄不良反應事件。 結果 經12周治療后，兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數較治療前明顯下降，胰島β細胞功能指數明顯升高，與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05），但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后實驗組體重指數、膽固醇、甘油三脂與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05），組間比較實驗組較對照組明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者不良事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 利拉魯肽和甘精胰島素均可有效改善肥胖2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白等指標，改善胰島β細胞功能，低血糖發生率及胃腸道反應均較低，利拉魯肽比甘精胰島素更能有效地降低患者的體重，改善血脂，更適合肥胖的2型糖尿病患者。

[關鍵詞] 2型糖尿病；肥胖；利拉魯肽；甘精胰島素

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）10-0031-04

Clinical comparative observation of Liraglutide compared with insulin glargine in the treatment of obesity type 2 diabetes mellitus

XIE Fei1 LUO Lin2 RUAN Lingyan1 WANG Xiaojing1 WANG Liqun1

1.Department of Endocrinology， Ningbo Yinzhou Second Hospital， Ningbo 315100， China； 2.Ningbo University School of Medicine， Ningbo 315211， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of liraglutide compared with insulin glargine in the treatment of obesity type 2 diabetes mellitus. Methods 40 patients with obese type 2 diabetes mellitus who were treated with metformin monotherapy with poor efficacy in our hospital were randomly divided into control group and experimental group. The experimental group was treated with liraglutide injection and the control group was given insulin glargine needle. The levels of fasting blood glucose， 2-hour postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin， total cholesterol，triglyceride， body mass index， islet cell function index（Homa-β）， insulin resistance index （Homa-IR） and adverse events were measured before and after 12 weeks of treatment. Results After 12 weeks of treatment， the fasting blood glucose， 2-hour postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin and insulin resistance index in both groups were significantly lower than those before treatment， and the β-cell function index significantly increased， significantly different from those before treatment（P<0.05）. While there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. After treatment，the body mass index， cholesterol and triglyceride in the experimental group were statistically different from those before treatment（P<0.05） and were significantly lower than those in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups（P>0.05）. Conclusion Both liraglutide and insulin glargine can effectively improve the blood glucose， glycosylated hemoglobin and other indicators of obese type 2 diabetes mellitus， and can also improve the function of pancreatic β cells. The incidences of hypoglycemia and gastrointestinal reactions are low. Liloprofen is more effective in reducing the weight of patients and improving blood lipids， which is more suitable for obese patients with type 2 diabetes compared with insulin glargine.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Obesity； Liraglutide； Insulin glargine

隨著社會的不斷發展，人們生活水平的提高，糖尿病成為當今發病率高的疾病之一，其中半數以上的2型糖尿病患者伴有超重或肥胖[1]。肥胖是2型糖尿病的獨立危險因素，約70%的2型糖尿病患者死于心血管疾病，而肥胖本身是引起心血管疾病的危險因素，因此對于超重或肥胖2型糖尿病患者不僅要關注血糖，還要有效減輕或控制體重[2]。甘精胰島素一直被作為糖尿病基礎胰島素的替代[3，4]，但是胰島素的使用可能導致體重增加，對于超重或肥胖2型糖尿病患者來說可能不合適。與傳統降糖藥物相比，胰高血糖素樣肽GLP-1受體激動劑利拉魯肽不僅能夠有效控制血糖，改善胰島β細胞功能，還可以減輕體重[5]，是除二甲雙胍以外不增加體重的又一類新型降糖藥物。本研究對利拉魯肽對比甘精胰島素治療二甲雙胍單藥治療效果不佳的肥胖2型糖尿病患者的臨床效果進行觀察，探討其療效及安全性，以期為臨床治療提供良好的依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續收集2014年1月～2016年1月我院門診就診及住院的二甲雙胍單藥治療效果不佳的肥胖2型糖尿病患者40例，納入標準：符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準和亞太地區 2000 年關于肥胖的診斷標準[6]，18歲>年齡<65歲，體重指數（BMI）>25 kg/m2且腰圍男>90 cm、女>85 cm，HbA1c>7.5%，二甲雙胍單藥治療至少2個月。排除標準：1型糖尿病，糖尿病急性并發癥，嚴重感染，嚴重肝腎功能不全，惡性腫瘤，妊娠及哺乳。

1.2 研究方法

將符合入選標準的患者隨機分為兩組，實驗組20例，其中男16例，女4例，對照組20例，其中男14例，女6例，實驗組給予利拉魯肽注射液（商品名：諾和力，丹麥諾和諾德公司，批號：EP51492-1）0.6 mg每日1次皮下注射，治療1周，根據血糖及胃腸道反應情況調整劑量為1.2～1.8 mg皮下注射治療。對照組給予甘精胰島素注射液（商品名：來得時，賽諾菲安萬特公司，批號：bBJA022）0.2 U/（kg·d）為起始劑量皮下注射，根據血糖調整胰島素劑量，使血糖控制良好。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療前及治療12周后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數（BMI）、總膽固醇（TC）、甘油三脂 （TG）、胰島細胞功能指數（islet β cell function， Homa-β）和胰島素抵抗指數（insulin resistance，Homa-IR）；采用穩態模型計算Homa-β和Homa-IR，Homa-β=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5），Homa-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；不良事件包括低血糖事件和胃腸道反應。血糖、血脂檢測使用我院LABOSPECT008AS生化分析儀測定，糖化血紅蛋白檢測使用TOSOHHLC-723G8儀器測定。

1.4 統計學方法

應用SPSS17.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（x±）表示，治療前后采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；對于Homa-β和Homa-IR非正態分布數據取自然對數后進行統計；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前一般資料比較

兩組患者治療前血糖、血脂、糖化血紅蛋白等一般資料比較，差異均無統計學意義（P均>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后FPG，2hPG，HbA1c比較

經過12周治療后，兩組患者的 FPG、2 hPG和HbA1c顯著降低，與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05），但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 兩組患者治療前后血脂水平和BMI比較

與治療前相比，治療后實驗組膽固醇、甘油三脂和BMI均下降（P<0.05）；而對照組與治療前相比差異無統計學意義（P>0.05），組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者治療前后胰島功能比較

與治療前相比，兩組患者的Homa-β與治療前相比升高，Homa-IR與治療前相比降低（P<0.05），但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.5 兩組患者治療后不良事件（低血糖事件和胃腸道反應）發生情況

治療過程中實驗組1例發生低血糖，7例發生惡心，厭食等；對照組3例發生低血糖，2例發生惡心等，兩組在不良事件發生方面差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

糖尿病發病的兩大主要環節胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷。肥胖是導致胰島素抵抗的關鍵因素之一。與非肥胖患者相比，肥胖患者的胰島素抵抗更嚴重[7-8]。胰島素抵抗可加重胰島β細胞的負擔，最終導致胰島β細胞功能衰竭。在肥胖2型糖尿病患者中，β細胞功能衰退速度更快，由此可見胰島功能保護尤為重要。

美國臨床內分泌醫師協會制訂的2型糖尿病綜合管理指南[9]和中國2型糖尿病防治指南[10]中均強調降低體質量為糖尿病綜合性治療策略的一個重要方面。降糖藥物如果在降糖的同時可以減輕體重，改善胰島素抵抗，保護胰島β細胞功能，不失為一種首選藥物。

多數臨床指南推薦二甲雙胍作為治療2型糖尿病患者一線藥物[11-12]。當二甲雙胍治療后血糖仍不能達標時的二線藥物選擇目前仍缺少具體的建議，越來越多的研究建議把基礎胰島素或GLP-1類似物作為二線藥物[13-14]。

甘精胰島素是長效基礎胰島素類似物，可安全平穩持久的控制血糖，并且減少低血糖的發生，早期應用胰島素不僅可以使血糖盡早達標，緩解高糖毒性，還能保護胰島細胞功能，但胰島素治療中可能會出現體重增加，對于超重或肥胖的2型糖尿病患者來說并非優選。

GLP-1類似物[15]利拉魯肽以葡萄糖依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素，同時延遲胃排空及減少腸蠕動，抑制食欲，降低體重改善胰島素敏感性，改善血脂[16]，從理論上來講非常適用于肥胖且胰島β細胞功能尚存的T2DM患者。

多項臨床薈萃分析表明無論是單藥治療還是與口服降糖藥聯合治療，GLP-1 受體激動劑的降糖療效與胰島素相似[17]。本研究經過12周治療后兩組患者的FPG、2 hPG和HbA1c顯著降低，與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05），但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。表明對于口服二甲雙胍效果不佳的肥胖患者加用利拉魯肽或甘精胰島素后患者的血糖均得到了良好控制。這和蒙光義等[18]研究結果相一致。

與治療前相比，治療后實驗組（利拉魯肽組）BMI及膽固醇和甘油三脂下降，而對照組（甘精胰島素組）與治療前相比差異無統計學意義，表明利拉魯肽可減輕體重，降低血脂水平，而甘精胰島素組無明顯變化。

此次研究經過12周的治療，兩組患者均可改善患者的胰島β細胞功能，減輕胰島素抵抗，組間比較差異無統計學意義。而多項研究表明長期治療的情況下GLP-1類似物改善β細胞胰島素分泌功能的作用顯著優于甘精胰島素[19-20]。本研究短期內兩組患者胰島β細胞功能的改善，可能為治療前患者血糖偏高，高糖毒性可抑制胰島β細胞功能，待血糖下降后β細胞功能均有所恢復和改善，由于此次研究觀察時間較短，而兩組患者胰島功能改善持久性需進一步延長觀察時間。

研究中實驗組胃腸道反應較對照組發生率高，但差異無統計學意義（P<0.05），實驗組最常見的不良反應為厭食，惡心等胃腸道反應，多數癥狀輕微，無患者因此脫組。低血糖發生率兩組均較低，無統計學差異。

綜上所述，利拉魯肽和甘精胰島素均可有效改善2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白等指標，治療期間低血糖發生率均較低，利拉魯肽胃腸道反應較甘精胰島素多，但大多癥狀輕微，可以耐受。兩組均可改善患者的胰島β細胞功能，但利拉魯肽還可降低患者的體重，改善血脂，使患者在降糖的同時額外獲益。由于本研究僅針對二甲雙胍治療效果不佳的肥胖2型糖尿病的臨床研究，入組人群局限且樣本例數少，觀察時間尚短，在后續研究中可進一步拓寬研究人群，擴大樣本量，評估其遠期療效。

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（收稿日期：2017-02-07）