低劑量沙利度胺聯合常規化療治療多發性骨髓瘤的臨床療效

初曉麗+++李鐸

[摘要] 目的 探討低劑量沙利度胺聯合常規化療治療多發性骨髓瘤的臨床療效。 方法 回顧性分析2010年1月～2016年1月期間來我院治療的53例多發性骨髓瘤患者的臨床資料，按照隨機數字表法分為兩組，對照組26例，觀察組27例，對照組使用傳統化療方法，即VAD化療方案。觀察組使用低劑量沙利度胺聯合常規化療方案治療。比較兩組臨床療效、無進展生存時間（PFS）和總生存期（OS）、不良反應發生情況。 結果 觀察組總有效率高于對照組，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組PFS、OS長于對照組，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組總不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 低劑量沙利度胺聯合常規化療治療多發性骨髓瘤療效顯著，可有效延長患者的無進展生存時間和總生存期，安全性高，建議在臨床推廣應用。

[關鍵詞] 多發性骨髓瘤；沙利度胺；低劑量；化療

[中圖分類號] R733.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）34-0073-03

Clinical efficacy of low dose thalidomide combined with conventional chemotherapy in the treatment of multiple myeloma

CHU Xiaoli LI Duo

Department of Hematology， Shenyang Fourth People's Hospital， Shenyang 110032， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of low-dose thalidomide combined with conventional chemotherapy in the treatment of multiple myeloma. Methods The clinical data of 53 patients with multiple myeloma treated in our hospital from January 2010 to January 2016 were retrospectively analyzed and divided into two groups according to the method of random number table： 26 cases in the control group， and 27 cases in the observation group. The patients in the control group were treated with conventional chemotherapy，namely VAD chemotherapy. The observation group recieved low-dose thalidomide combined with conventional chemotherapy. The clinical efficacy， progression-free survival（PFS）， overall survival（OS） and adverse events of the two groups were compared. Results The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The PFS and OS of the observation group were longer than those of the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. And there was no significant difference in the incidence of total adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Low-dose thalidomide combined with conventional chemotherapy in the treatment of multiple myeloma has a significant effect，and can effectively prolong the progression-free survival time and overall survival with high safety， which is recommended in clinical application.

[Key words] Multiple myeloma； Thalidomide； Low-dose； Chemotherapy

多發性骨髓瘤（MM）是一種惡性的漿細胞克隆性疾病，是血液系統的惡性腫瘤，患者以貧血、低熱、腎功能不全、溶骨性病變及血鈣升高等為主要臨床表現，老年人發病率較高，與女性比較，男性所占比例更高，在血液系統腫瘤中多發性骨髓瘤高居第2位[1]。近年來，隨著我國逐漸步入老齡化社會，多發性骨髓瘤的發病率呈現增高的趨勢[2]。由于多發性骨髓瘤發病比較隱匿，臨床表現多樣，大部分患者就診時已經是疾病晚期，最主要的治療方法仍然為化療，以達到改善患者的臨床癥狀、延長生存期、提高生存質量的目的，但傳統化療方案患者的完全緩解率低，易復發[3]。本研究對我院27例多發性骨髓瘤患者使用低劑量沙利度胺聯合常規化療治療，效果較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年1月～2016年1月期間來我院治療的53例多發性骨髓瘤患者的臨床資料。診斷標準：符合《內科學》中多發性骨髓瘤的診斷標準[4]，且經臨床、骨髓細胞學、血清M蛋白、X線及CT或MRI等檢查確診。排除標準：符合多發性骨髓瘤的診斷標準及復發標準，接受沙利度胺聯合化療治療時間超過3個療程的患者；由于各種原因中斷治療，療效不能評價的患者。本次研究得到我院倫理委員會批準，所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。將所有患者按照隨機數字表法分為兩組，對照組26例，男15例，女11例，年齡最小28歲，最大81歲，平均（60.3±11.6）歲；免疫分型：IgG型14例，IgA型9例，輕鏈型3例；臨床分期：ⅡA期16例，ⅢA期7例，ⅢB期3例。觀察組27例，男15例，女12例，年齡最小27歲，最大80歲，平均（60.9±12.8）歲；免疫分型：IgG型13例，IgA型10例，輕鏈型4例；臨床分期：ⅡA期17例，ⅢA期6例，ⅢB期4例。兩組患者的性別、年齡、免疫分型、臨床分期等一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組使用傳統化療方法，即VAD化療方案：長春新堿（國藥準字 H20043326，海正輝瑞制藥有限公司，1 mg），0.5 mg/d，靜脈滴注，1次/d，共4 d；阿霉素（國藥準字H14023143，山西普德藥業有限公司，10 mg），10 mg/d，靜脈滴注，1次/d，共4 d；地塞米松（國藥準字20060779，海南通用康力制藥有限公司，5 mg），40 mg/d，靜脈滴注，1次/d，1個療程28 d。觀察組使用低劑量沙利度胺聯合常規化療方案治療，常規化療方案的藥物、劑量及使用方法均與對照組相同，此外，口服沙利度胺（國藥準字H32026130，常州制藥廠有限公司，50 mg），每天1次，每晚頓服，起始劑量100 mg/d，連續使用1～4周，以后根據患者耐受情況每周增加劑量50 mg，最大劑量不超過200 mg/d并維持治療，持續3個月以上，整個療程6個月，兩組均在治療6個月后評價兩組的療效，觀察患者的不良反應情況，如不能耐受則停藥。

1.3觀察指標

臨床療效分為完全緩解、部分緩解、無效三個等級，其中血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性，軟組織細胞瘤消失，骨髓內漿細胞不高于5%為完全緩解；血清M蛋白量比治療前明顯減少且程度不低于50%，或者24 h尿M蛋白降低且程度不低于90%，漿細胞腫瘤兩個最大直徑的乘積明顯降低超過50%為部分緩解；達不到部分緩解為無效。總有效率=完全緩解率+部分緩解率[5]。比較兩組治療后的無進展生存時間（PFS）和總生存期（OS）、不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS16.0統計分析軟件，正態計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療后PFS和OS比較

觀察組PFS、OS長于對照組，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組不良反應情況比較

兩組不良反應主要表現為白細胞減少、嗜睡、便秘、胃腸道反應、末梢神經病變等，經對癥處理后均明顯改善，患者可耐受，不影響治療。無Ⅲ°～Ⅳ°毒副作用，觀察組總不良反應發生率為88.89%（24/27），其中白細胞減少2例，嗜睡3例，胃腸道反應6例，便秘9例，末梢神經病變4例，對照組總不良反應發生率為88.46%（23/26），其中白細胞減少1例，嗜睡4例，胃腸道反應5例，便秘8例，末梢神經病變5例，觀察組總不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義（χ2=0.002，P>0.05）。

3討論

多發性骨髓瘤是一種骨髓內漿細胞克隆性增生的惡性血液疾病，化療為臨床治療多發性骨髓瘤的主要方法，MP、M2、VAD等為常見的化療方案。但是傳統的化療方案只能使部分患者獲得緩解，在延長MM患者生存期方面效果并不理想，采用自體干細胞移植相關死亡率較高；中老年為多發性骨髓瘤的好發人群，對于60歲以上全身條件差的該類患者不適宜進行自體造血干細胞移植，此外，大部分患者在確診時已經不宜行干細胞移植。由于化療后有較高的相關不良反應發生率，最終導致耐藥性的產生，靶向藥物的出現使MM的治療獲得突破性進展[6-8]。

沙利度胺是谷氨酸衍生物，即N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺，由德國Chemie Grunenthal GmbH制藥公司最早研制而成，在婦女早孕反應的治療方面廣泛應用[9]。近年來，研究發現該藥物除了可減輕早孕反應外，還可用于治療多發性骨髓瘤，劉小蘭等[10]收集11例多發性骨髓瘤患者進行研究，對其使用小劑量沙利度胺聯合地塞米松或VAD治療，結果表明，患者部分緩解5例，進步4例，總有效率為81.8%，故認為小劑量沙利度胺用于治療多發性骨髓瘤患者是安全有效的。沙利度胺有免疫調節作用，可抵御T淋巴細胞；通過影響細胞表面黏附分子間的相互作用而改變瘤細胞的生存環境[11]。沙利度胺為血管生成抑制劑，具有良好的抗血管新生作用，使VEGF的血濃度降低，瘤細胞的血液供應減少，瘤細胞繁殖降低[12]；可直接抑制骨髓瘤細胞及基質細胞的繁殖，抑制IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α等促進骨髓瘤細胞生長和生存的細胞因子的分泌或能使其生物活性降低[13]。本次研究結果表明，使用低劑量沙利度胺聯合常規化療治療的觀察組總有效率與對照組比較更高（P<0.05），觀察組總不良反應發生率與對照組比較差異不存在統計學意義（P>0.05）。說明低劑量沙利度胺聯合常規化療治療多發性骨髓瘤效果更好，且不會增加不良反應發生率，安全有效。便秘、嗜睡、惡心、末梢神經炎等為沙利度胺治療后患者出現的常見不良反應，以往的研究認為，多發性骨髓瘤患者使用大劑量的沙利度胺治療收到的效果會更好，即每天沙利度胺的使用劑量達到600～800 mg，但是該種治療方法會增加不良反應發生率，大部分患者不能耐受導致中斷或放棄治療。本次研究中沙利度胺治療的開始使用劑量為100 mg/d，最大劑量為200 mg/d，研究發現，使用該劑量沙利度胺對多發性骨髓瘤患者進行治療，效果較好，且不會增加患者不良反應的發生風險，便秘、胃腸道反應、嗜睡等不良反應均較輕微，給予對癥處理后均好轉，不影響治療，患者的耐受性更好。但是在治療過程中增加藥物的使用劑量時要根據患者的耐受情況逐漸加大，且不應超過最大的使用劑量，以免患者不能耐受[14，15]。觀察組PFS、OS與對照組比較更長（P<0.05），說明低劑量沙利度胺聯合常規化療治療多發性骨髓瘤能夠有效延長患者的無進展生存時間和總生存期。

總之，低劑量沙利度胺聯合常規化療治療多發性骨髓瘤效果確切，可有效延長患者的無進展生存時間和總生存期，并未增加不良反應，患者更易于接受，建議在臨床推廣應用。

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（收稿日期：2016-09-27）