淋巴結陰性≤1.0 cm乳腺癌的激素受體、HER—2狀態與預后因素分析

施勇　溫濤　黃凱明　王科　鄭晶燕

[摘要] 目的 探討腋窩淋巴結陰性≤1.0 cm乳腺癌的臨床、激素受體與原癌基因人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態及預后的影響因素。 方法 收集167例腋窩淋巴結陰性≤1.0 cm乳腺癌患者的臨床資料，采用Kaplan-Meier單因素生存分析法計算生存率，對各組的生存率進行log-rank檢驗，運用Cox比例風險回歸模型進行多因素生存分析。 結果 單因素分析顯示，發病年齡（P=0.001）、腫瘤直徑大?。≒=0.000）、組織學分級（P=0.022）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）（P=0.019）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（P=0.023）、HER-2（P=0.383）、腋窩淋巴結轉移（P=0.000）是影響乳腺癌患者5年總生存率的因素。但是對于腫塊直徑≤1.0 cm的淋巴結陰性乳腺癌來說，5年OS 為99.4%，將近100%；HER-2（P=0.001）是影響乳腺癌患者5年總生存率的因素。 結論 腫瘤直徑≤1.0 cm的淋巴結陰性乳腺癌患者預后良好，HER-2狀態是影響≤1.0 cm淋巴結陰性乳腺癌患者5年總生存的預后因素。

[關鍵詞] 乳腺癌；腋窩淋巴結；單因素分析；多因素分析；小腫瘤

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）34-0076-05

Analysis of hormone receptor， HER-2 status and prognostic factors in breast cancer with lymph node-negative ≤1.0 cm

SHI Yong WEN Tao HUANG Kaiming WANG Ke ZHENG Jingyan

Comprehensive Breast Health Center，Department of Thyroid and Breast Surgery，the Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Lishui Peoples Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000，China

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of clinical status， hormone receptors and human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2） in the patients with axillary lymph node-negative breast cancer （≤1.0 cm）. Methods The clinical data of 167 patients with axillary lymph node negative breast cancer ≤ 1.0 cm were collected. Kaplan-Meier univariate survival analysis was used to calculate the survival rate. The log-rank test was used for the survival rate of each group， and multivariate survival analysis was performed using Cox proportional hazards regression model. Results The univariate analysis showed that the age of onset（P=0.001）， tumor diameter （P=0.000）， histological grade （P=0.022）， estrogen receptor （ER） （P=0.019）， progesterone receptor （PR） （P=0.023）， HER-2 （P=0.383） and axillary lymph node metastasis（P=0.000） were the factors that influenced the 5-year overall survival rate of breast cancer patients. However， for the lymph node-negative breast cancer of ≤1.0 cm， the 5-year OS was 99.4%， nearly 100%； HER-2 （P=0.001） was a factor influencing the overall 5-year survival in the patients with breast cancer. Conclusion The prognosis of the patients with lymph node-negative breast cancer ≤1.0 cm is favorable. HER-2 status is a prognostic factor for 5-year overall survival in the patients with lymph node-negative breast cancer of ≤ 1.0 cm.

[Key words] Breast cancer； Axillary lymph node； Univariate analysis； Multivariate analysis； Small tumor

淋巴結陰性小腫瘤乳腺癌預后非常好[1]，復發風險很低，由于近年乳腺癌篩查的不斷開展，小腫瘤乳腺癌的比例也在不斷的增加[2]，針對這一部分乳腺癌的臨床治療的關注度也在不斷的上升，隨著研究的逐漸深入，對于腫瘤直徑≤1.0 cm的乳腺癌激素受體狀態，特別是HER-2狀態的分析目前存在部分的分歧，畢竟這部分患者預后很好，為了避免過度治療，節省資源，為患者在臨床上提供精準的最適當的治療方案?，F對我院乳腺中心2005～2015年收治167例腋窩淋巴結陰性腫瘤≤1.0 cm乳腺癌患者（期間全部乳腺癌患者1204例，剔除缺失數據部分，資料齊全880例）的臨床資料進行回顧性分析，探討影響此類乳腺癌患者生存的一些獨立因素，為臨床的精準治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年～2015年我院乳腺中心收治的資料齊全880例乳腺癌患者的臨床資料，≤1.0 cm腫瘤患者184例，其中腋窩淋巴結陰性患者167例；腋窩淋巴結陰性≤1.0 cm 167例患者均為女性，年齡32～82歲，平均年齡60.9歲。絕經后患者占70.7%（118/167），絕經前患者占29.3%（49/167）。所有患者均接受乳腺癌改良根治術和保乳手術，67%（112/167）的患者行標準的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ水平的腋窩淋巴結清掃術，腋窩淋巴結清掃數目15～45枚，中位19枚，大部分患者清掃淋巴結數目多于標準清掃淋巴結數目13枚，33%（55/167）患者行前哨淋巴結活檢，檢出前哨淋巴結1～8枚，平均4.6枚，所有淋巴結病理檢查均為陰性。術后病理檢查提示腫瘤直徑0.15～1.0 cm，中位0.8 cm，平均0.8 cm。病理類型中浸潤性導管癌和原位癌占所有患者的92%（153/167），其次為單純癌、黏液腺癌、浸潤性小葉癌和化生性鱗癌。

1.2 ER、PR和HER-2結果判讀

ER、PR的標準判定按照石蠟切片中細胞核的染色陽性細胞占全部細胞的比例來確定，陽性細胞數<1%為陰性（-），1%～30%為（1+），31%～50%為（2++），>50%為（3+++），1～3+為陽性。HER-2染色部位位于細胞膜，瘤細胞膜無染色或染色<10%為0，>10%細胞有極弱依稀可辨的不完整膜染色為1+；>10%細胞有弱至中等的完整膜染色為2+；>10%細胞有強而完整的膜染色為3+。0和1+判斷陰性，3+判斷陽性，2+者將進一歩進行熒光原位雜交法（FISH）檢測HER-2基因，判斷是否擴增；HER2與CEP17信號數比值：<1.8為陰性，無HER2基因擴增，>2.2為陽性，有HER2基因擴增，介于1.8～2.2為不確定，不能確定HER2基因狀態。術后患者免疫組化（immunohistochemistry，IHC）結果：ER（+）64.7% （108/167），PR（+）59.2%（99/167），HER-2（+）9.0%（15/167）（IHC+++，在IHC++時再進行Fisher檢查提示+）。

1.3 治療方法

本組86.4%（144/167）的患者在術后接受了常規的輔助化療，化療方案為EC、CE100F、TC方案化療，其中含蒽環類藥物方案占56%（93/167）患者，其他患者接受多西紫杉醇藥物化療。15%（25/167）保乳手術患者在術后接受輔助放療，并進行瘤床加量放療。接受輔助內分泌治療的患者占73.3%（122/167），絕大多數服用的藥物為三苯氧胺（Tamoxifen，TAM），內分泌治療時間5～10年，其次是來曲唑、依西美坦、托瑞米芬，內分泌治療療程為5年，完成5年TAM治療的患者占所有接受芳香化酶抑制劑內分泌治療患者的5%（2/40）。有15例患者在服用內分泌治療同時聯合卵巢功能抑制劑治療。

1.4 統計學方法

對本院數據庫中的患者進行隨訪，隨訪方式有回院復查、電話、微信聯系等。應用SPSS 13.0對數據進行統計分析，采用Kaplan-Meier單因素生存分析法計算生存率，對各組的生存率進行log-rank檢驗，運用Cox比例風險回歸模型進行多因素生存分析。

2 結果

2.1 全部數據的單因素生存分析比較

本組研究結果顯示，各個年齡組患者預后不一，年齡≤35歲的5年生存率只有87.8%，年齡越大預后越好（P=0.001）。組織學分級方面，組間存在差異（P=0.022），說明腫瘤組織學分化差的患者預后相對差，容易較早的發生腫瘤復發或轉移。ER、PR受體狀態差異的生存分析比較研究結果顯示，ER（+）與PR（+）的患者總生存（overall survival，OS）均有所延長，兩組差異有統計學意義（P=0.019和P=0.023），說明ER、PR受體狀態與患者預后有相關性，ER、PR（-）患者預后相對較差，生存時間短。HER-2狀態差異的生存分析比較研究結果顯示，HER-2（+）與HER-2（-）患者相比，OS存在不同程度的延長，兩條曲線已經分開，但差異無統計學意義（P=0.383≥0.05），統計學未發現HER-2狀態與患者總生存之間的明顯差異，可能與隨訪時間較短有關，繼續隨訪也可能出現陽性結果。腫瘤直徑大小差異的生存分析比較研究結果顯示，當腫瘤直徑>2.0 cm的患者OS明顯縮短，充分說明腫瘤直徑較大的患者預后較差，較早發生腫瘤復發與轉移，差異有統計學意義（P=0.000）。淋巴結狀態差異的生存分析中見淋巴結的轉移與否與患者生存有明顯相關性（P=0.000），有淋巴結轉移的患者預后差。見表1。

2.2 全部數據的多因素生存分析比較

本組采用COX比例風險模型對880例患者進行多因素分析，顯示年齡、組織學分級、ER受體、PR受體狀態、HER-2狀態和淋巴結轉移是非獨立預后因素，P值分別為0.194、0.490、0.904、0.185、0.997和0.622；而腫瘤直徑大小為獨立預后因素，P=0.009≤0.01，差異有統計學意義。見表2。

2.3 淋巴結陰性腫瘤≤1.0 cm數據的單因素生存分析

本組167例研究結果顯示，淋巴結陰性腫瘤≤1.0 cm乳腺癌的總體預后良好，組織學分級、ER、PR受體狀態的生存分析比較研究結果顯示，ER、PR受體狀態和組織學分級對患者的總生存（OS）影響不大，差異無統計學意義（P=0.168、0.256、0.161，P均≥0.05），說明ER、PR受體狀態和組織學分級與患者預后無相關性，但是HER-2（+）與HER-2（-）患者相比，差異有統計學意義（P=0.001≤0.01），HER-2（+）的患者預后差。見表3。

2.4 淋巴結陰性腫瘤≤1.0 cm數據的多因素生存分析比較

本組采用COX比例風險模型對167例≤1.0 cm的患者進行多因素分析，顯示組織學分級、ER、PR狀態、HER-2均非獨立預后因素，差異無統計學意義。

3 討論

本組研究針對全部資料齊全的880例乳腺癌患者研究結果與既往文獻報道結果相近，但對腋窩淋巴結陰性腫瘤直徑≤1.0 cm的患者，結果顯示術后5年生存率為99.4%，接近100%，預后良好，但腫瘤的大小影響患者的獨立預后因素，生存率逐漸下降[3]，而激素ER、PR受體狀態和HER-2不是獨立的預后因素，ER、PR受體陽性患者的總生存時間明顯長于ER陰性患者[4]，至于腫瘤的組織學分級也與文獻相近[5-7]，本研究顯示年齡層次也是影響患者預后的重要因素[8-12]。

3.1 腫瘤直徑大小

在乳腺癌的分期中，腫瘤直徑的大小直接影響腫瘤的臨床分期，較大的腫瘤淋巴結轉移率明顯增加[8，13]，不同尺寸的T分期預后存在明顯的差異，尤其是腋窩淋巴結陰性的乳腺癌，是獨立的預后因素。在2001年的S.t Gallen會議中，在淋巴結陰性乳腺癌中，腫瘤直徑≥2CM是該類型腫瘤的高復發風險因素。Chia SK等研究表明，淋巴結陰性乳腺癌術后未接受輔助化療的患者中，腫瘤直徑≤1.0 cm、1.1～2 cm、2.1～5 cm，這3組患者的DFS 分別為82%、75%、66%，OS分別為79%，78%，66%，顯示了在此類人群中腫瘤直徑的大小與患者的預后是密切相關的[14，15]；這結果與本組研究結果相類似，本組對全部乳腺癌研究未提示腫瘤直徑大小為獨立預后因素，差異有統計學意義（P=0.009）。

3.2 ER、PR受體狀態

NSABP-B16研究發現ER（+）和ER（-）患者的5年DFS分別為74%和66%，OS分別為92%和82%，統計學有顯著性差異；本組的研究結果也與上述結果相似。雖然多項臨床針對腋窩淋巴結陰性乳腺癌的研究也顯示ER受體狀態與患者的DFS和OS均存在相關性[16]，但是本組針對腋窩淋巴結陰性≤1.0 cm乳腺癌ER、PR受體狀態研究顯示其不是此類乳腺癌的獨立的預后因素，并沒有統計學意義，所以對于已經進行腋窩淋巴結清掃術的原位癌患者進行內分泌治療是否獲益也需要進一步的隨訪研究。

3.3 HER-2表達

Slamon DJ等[17]在研究中第一次提出了HER-2與乳腺癌的相關性，HER-2（+）與乳腺癌的復發和生存有明顯的相關性，HRoss等在研究中也證實HER-2（+）的乳腺癌的預后不良，轉移復發幾率比HER-2（-）乳腺癌患者明顯增高，DSF和OS有所縮短；Delgado LB等[18]研究表明腋窩淋巴結狀態與HER-2狀態沒有相關性，不能說明腋窩淋巴結陰性就不考慮HER-2因素，所以對于淋巴結陰性乳腺癌的預測作用以及是否需要進行靶向治療尚存有爭議。Park Y等[19]對466例T1a或T1b乳腺癌患者研究，中位隨訪61個月，體10年無復發生存（DRFS）和總生存（OS）分別為95%和92%，其中在沒有淋巴結受累的370名（T1aN0，T1bN0）患者中進行多因素分析，在Cox回歸模型中，HER-2陽性被確定為預測DRFS的獨立預后因素。本組在≤1.0 cm腫瘤的研究中也顯示，HER-2（+）與HER-2（-）患者比較，OS延長并有差異，但是HER-2狀態不是獨立預后因素，P值均分別為0.926，P≥0.05，沒有顯著統計學差異；假如增加隨訪時間差異可能會有所改變。

總之，腫瘤直徑≤1.0 cm的淋巴結陰性乳腺癌患者預后良好，HER-2狀態是影響≤1.0 cm淋巴結陰性乳腺癌患者5年總生存的預后因素。假如患者隨訪時間再延長，生存差異可能更發生改變，是否需要針對HER-2（+）患者進行靶向治療，能否獲益，目前存在爭議[20-24]，本組需要進一步隨訪研究。

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（收稿日期：2016-08-21）