復方丹參滴丸對擴張型心肌病患者心功能和MMP-9的影響

趙文勝 石慧 徐露露 蔣珍妮*

復方丹參滴丸對擴張型心肌病患者心功能和MMP-9的影響

趙文勝 石慧 徐露露 蔣珍妮*

目的觀察復方丹參滴丸對擴張型心肌病心力衰竭患者的輔助治療效果。方法將擴張型心肌病心功能Ⅲ級的患者隨機分為對照組和觀察組，每組各35例。觀察組在抗心衰標準藥物治療基礎上加用復方丹參滴丸，90d后進行療效對比評定，觀察兩組心功能、射血分數(shù)、6min步行試驗和MMP-9的變化。結果治療后兩組各項指標較治療前均有明顯改善（P<0.01），兩組除臨床療效和MMP-9有顯著性差異外，余結果差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論復方丹參滴丸配合標準抗心衰藥物能明顯緩解擴張型心肌病心力衰竭患者的癥狀；復方丹參滴丸組與對照組比較可以改善心肌纖維化，可能與MMP-9降低有關，確切機制值得進一步探討。

心力衰竭 復方丹參滴丸 輔助治療

擴張型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM），是以左心室擴大伴收縮功能障礙為典型特征的心肌病［1］，臨床表現(xiàn)為持續(xù)進展的心力衰竭，各型心律失常和猝死。心肌纖維化和心室重構是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理改變［2］。心肌中基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）及其金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases，TIMPs）在調節(jié)心肌細胞外基質的更新起著重要的作用［3］。MMPs表達和活性增加，TIMPs抑制作用的減弱對病理狀態(tài)下心室重構具有重要作用，是心衰進展的推動力量之一。復方丹參滴丸由丹參、三七和冰片組成，具有活血化瘀、理氣止痛之功效，用于氣滯血瘀的胸痹，緩解患者胸悶癥狀。本資料觀察擴張型心肌病心力衰竭患者70例，研究復方丹參滴丸對擴張型心肌病患者心功能和基質金屬酶的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至10月確診為擴張型心肌病伴胸悶者70例，其中男40例，女30例；年齡46~65歲，平均年齡55.6歲。按照美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級標準均為Ⅲ級。排除嚴重肝腎等重要臟器疾病；心功能Ⅳ級；植入性器械治療；合并有內分泌系統(tǒng)，造血系統(tǒng)等嚴重疾病；過敏體質及多種藥物過敏者。所有觀察對象均簽署知情書，研究經(jīng)浙江大學附屬第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意。隨機將患者分為觀察組和對照組，每組各35例（男20例，女15例）。兩組的基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 給藥方法 兩組均給予標準的慢性心力衰竭藥物，包括血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑螺內酯、利尿劑，部分患者每日使用地高辛0.125mg。觀察組在對照組的基礎上加用復方丹參滴丸（天津天士力制藥有限公司生產(chǎn)），使用方法：3次/d，10粒/次，連續(xù)使用90d。

1.3 觀察指標及測定方法 6min步行試驗：患者步行6min后，測量患者步行距離。左心室射血分數(shù)測定：應用IE Elite彩色多普勒超聲診斷儀，治療前、治療后對觀察對象進行超聲檢查。患者取左側臥位，用改良Simpson法計算左室射血分數(shù)（LVEF），測量值取3個心動周期的平均值。MMP-9和TIMP-1測定：治療前、治療后留取患者靜脈血5ml，2400r/min離心10min，分離血清，于-20℃保存。采用雙抗體夾心ELISA法（武漢博士德生物工程有限公司）測定MMP-9和TIMP-1水平，按照試劑盒操作說明測定。

1.4 療效判定標準 參照2015年視頻藥品監(jiān)管總局頒發(fā)《中藥新藥臨床研究一般原則》，主要療效指標判定標準按NYHA分級方法評定心功能療效。顯效：心衰基本控制或心功能提高≥Ⅱ級；有效：心功能提高Ⅰ級，但不及Ⅱ級者；無效：心功能提高不足Ⅰ級者；惡化：心功能惡化≥Ⅰ級。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較 見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后心功能及運動耐量比較 見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標及運動耐量（±s）

表2 兩組治療前后心功能指標及運動耐量（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.01

參數(shù)觀察組（n=35）對照組（n=35）治療前治療后治療前治療后LVEF（%）36.66±2.7044.80±4.62*36.78±2.6044.08±3.56* 6min步行試驗（m）418.05±42.60510.03±50.21*415.34±57.02508.54±45.76*

2.3 兩組MMP-9和TIMP-1含量變化的比較 見表3。

表3 兩組治療前后MMP-9和TIMP-1比較［ng/ml，（±s）］

表3 兩組治療前后MMP-9和TIMP-1比較［ng/ml，（±s）］

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，#P<0.05

觀察組（n=35）對照組（n=35）治療前治療后治療前治療后MMP-9260.5±41.97172.1±40.56*#260.2±43.52192.1±42.81* TIMP-12.7±0.243.1±0.28*2.8±0.313.1±0.29* MMP-9/TIMP-194.9±74.4054.7±44.46*95.5±22.3262.4±18.11*

2.4 安全性分析 治療期間觀察組未發(fā)生明顯不良反應，患者均能耐受，無脫落病例，未觀察到毒副作用。

3 討論

DCM患者經(jīng)標準抗心衰治療，病程延長，但心力衰竭反復發(fā)作，甚至演變成頑固性心力衰竭，嚴重影響患者的生存質量，是我國心臟移植的最常見原因［4］。本觀察組患者在標準抗心衰治療基礎上加復方丹參滴丸3個月，胸悶明顯改善，有效率達94.3%；LVEF和6min步行試驗均較治療前顯著改善，雖與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有改善提高的趨勢，提示復方丹參滴丸能有效緩解心衰癥狀。

近年來，越來越多的研究表明：部分DCM患者可以發(fā)生“左心室逆重構（LVRR）”表現(xiàn)為LVEF提高，伴或不伴LVEDD縮小［5-6］。膠原合成和降解是心室重構過程的重要環(huán)節(jié)，調節(jié)其降解的主要酶系為MMPs。內源性MMPs抑制性調控喪失，MMPs表達增加和激活，TIMPs抑制作用減弱，導致MMPs/TIMPs平衡失調［3］。MMP-9是MMPs家族成員之一，主要由中性粒細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，相應的TIMPs為TIMP-1，MMP-9過度激活，MMP-9/TIMP-1比例過大，心臟就會擴張。本資料發(fā)現(xiàn)，心功能改善后，MMP-9表達下降，MMP-9/TIMP-1比例減小。觀察組應用復方丹參滴丸后，與對照組比較MMP-9下降更明顯。

復方丹參滴丸在復方丹參片基礎上采用現(xiàn)代制劑技術研制而成的新型滴丸，具有直接擴張冠狀動脈血管，降低心肌氧耗量，清除氧自由基，改善血管內皮等諸多功效。主方丹參具有活血涼血，祛瘀止痛，安神除煩等功效；化學成分有脂溶性丹參酮和水溶性丹參素。動物實驗證實：丹參可調節(jié)MMPs/TIMPs系統(tǒng)，抑制膠原合成，減輕心肌纖維化。

因復方丹參滴丸含有冰片，可能會發(fā)生胃黏膜損傷的不良反應。本資料顯示，服用復方丹參滴丸無其他嚴重藥物不良反應。在常規(guī)治療基礎上輔以復方丹參滴丸有助于DCM患者調節(jié)MMPs/TIMPs，改善心室重構，進一步提高臨床療效。由于本資料應用病例數(shù)較少，且觀察時間不長，待更多臨床實踐加以證實和深入研究探討確切機制。

［1］ Jefferies JL,Towbin JA.Dilated Cardiomyopathy.Lancet, 2010, 375(9716):752-762.

［2］ 池瑞芳,田晶,李保,等.心肌細胞自噬在心室重構中的作用.中華心血管病雜志,2015,43(3):285-288.

［3］ Voloshenyuk TG,Gardner JD.Estrogen improves TIMP-MMP balance and collagen distribution in volume-overloaded hearts of ovariectomized females.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2010, 299(2):R683-693.

［4］ 宋來鳳.阜外醫(yī)院400例心臟移植的臨床病理學表現(xiàn)的啟示.中國循環(huán)雜志,2015,30(3):204-205.

［5］ Gupta A,Goyal P,Bahl A.Frequency of recovery and relapse in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy on guidelinedirected medical therapy.Am J Cardiol,2014,113(7): 1087-1092.

［6］ Arad M, Nussbaum T, Belchman I, et al. Prevalence and clinical predictors of reverse remodeling in patients with dilated cardiomyopathy. Isr Med Assoc J, 2014,16(7): 405-411.

ObjectiveTo observe the clinical effect of compound Danshen dripping pill on treating chronic heart failure of dilated cardiomyopathy（DCM）.Methods70 CHF patients with NYHA heart function classifi cation for grade Ⅲ were randomly divided into control group and study group with 35 cases in each group. The control group was given standard anti-heart failure drug therapy while the study group was treated with compound Danshen dripping pill on the basis of standard anti-heart failure drug therapy. The changes of cardiac function, ejection fraction, 6min walking test and MMP-9 in two groups were evaluated on 90 days after treatment.ResultsAfter treatment，two groups’ indicators were obviously improved（P<0.01）；There was signifi cant difference between the two groups in clinical effi cacy and MMP-9（P<0.05）,while others showed no signifi cant difference（P>0.05）.ConclusionCompound Danshen dripping pill combined with routine anti-heart failure drug therapy can alleviate the symptoms of chronic heart failure patients. Study group can improve myocardial fi brosis compared with the control group may be associated with reduced MMP-9 and the mechanism is worthy of further study.

CHF Compound Danshen dripping pill Adjuvant treatment

浙江省教育廳基金（Y200908971）

310003 杭州市紅十字會醫(yī)院（趙文勝）

310009 浙江大學附屬第二醫(yī)院（石慧 蔣珍妮）

310053 浙江省中醫(yī)藥大學第二臨床學院（徐露露）*通信作者