丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應特點及使用建議

朱 衛，張雷

（昆山市中醫院藥劑科，江蘇昆山 215300）

·論 著·

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應特點及使用建議

朱 衛*，張雷

（昆山市中醫院藥劑科，江蘇昆山 215300）

目的：分析丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應（ADR）發生的特點，為臨床安全用藥提供依據。方法：收集本院 2010～2015年報告的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液ADR病例，進行統計分析。結果：30例ADR報告中，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的臨床不良反應表現形式多樣，主要是皮疹、瘙癢，其次為胸悶、發熱及寒戰等。結論：應重視丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的不良反應，提高用藥水平，加強用藥監護，規避用藥風險。

丹參酮ⅡA磺酸鈉；不良反應；合理用藥；配伍禁忌

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從丹參中分離出二萜醌化合物丹參酮ⅡA后，經磺化得到的水溶性物質，具有增加冠狀動脈流量，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板凝集及抗血栓等作用。從臨床使用文獻來看，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在冠心病、心絞痛、心肌梗死等心腦血管疾病的輔助治療方面療效確切[1-2]。但由于在質量控制、用藥指征掌握、用藥配伍禁忌等方面的諸多缺陷，我院近年來因使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液引起的ADR時有發生。為求本溯源，提供安全用藥建議，筆者就我院近年來由丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液引起的ADR進行分析，旨在探討其發生特點和相關影響因素。

1 資料和方法

收集我院2010～2015年上報國家藥品不良反應監測系統的30例丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(上海第一生化藥業有限公司)的不良反應為原始資料，分別統計患者的性別、年齡、原患疾病和ADR臨床表現等，利用Excel軟件進行分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

30例ADR報告中，男13例，女17例；年齡23～87歲，其中20～30歲2例，30～40歲1例，40～50歲3例，50～60歲6例，60～70歲9例，＞70歲9例。

2.2 原患疾病情況

30例ADR報告中，原患疾病大多數為冠心病、腦梗死、高血壓等，但部分患者同時存在多種原患疾病；其中高血壓5例，眩暈5例，冠心病4例，腦梗死3例，心臟病、椎間病、膽囊炎、外傷和麻痹各2例，胰腺炎、壺腹部占位與肝硬化各1例。

2.3 用藥方案及聯合用藥情況

30例ADR報告中，均為靜脈滴注，每日1 次給藥，稀釋液為5% 葡萄糖注射液和0.9% 氯化鈉注射液；給藥劑量為50mg 12例，60mg18例；l8例有聯合用藥記錄，包括輸注三磷酸胞苷二鈉注射液、前列地爾注射液、注射用亮菌甲素、鹽酸氨溴索注射液、鹽酸左氧氟沙星注射液、口服阿托伐他汀鈣片及硫酸氫氯吡格雷片等。

2.4 ADR的發生和轉歸情況

30例ADR報告中，10例發生在用藥過程中，最短為用藥約10分鐘；20例發生在用藥后，最長1例為用藥后20d，具有較長的潛伏期；首次用藥發生的有29例，連續用藥2次發生的有1例。發生ADR后，22例停藥后積極對癥治療均緩解并恢復，停藥后未經治療自行緩解恢復8例，均獲得痊愈。

2.5 ADR類型及臨床表現

30例ADR報告中，不良反應類型和臨床表現見表1。

表1 ADR類型及臨床表現

3 討論

丹參酮ⅡA是從藥材丹參中提取的主要脂溶性有效成分，由于磺酸基的引入，提高了丹參酮ⅡA的水溶性，為紅色的澄明液體，能增加冠脈流量，改善缺血區心肌的側枝循環及局部供血，改善心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，在一定劑量下亦能增強心肌收縮力，在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出無法比擬的優越性，是目前國內惟一(上海第一生化藥業有限公司)以丹參脂溶性有效成分制備的單體化學藥物，可以肌注：40－80mg/次，一次/日，靜注：40－80mg/次，25%葡萄糖注射液20ml稀釋，靜滴：40－80mg/次，5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250－500ml稀釋，一次/日。近年來，由于我國心血管疾病患者在人群中比例居高不下，該藥品在臨床使用呈逐年增加趨勢，多年來應用于冠心病、心絞痛和心肌梗死等缺血性心血管疾病和肺血管疾病的治療應用[3]。但由于丹參酮ⅡA作為天然抗氧化劑，極易發生氧化還原反應，還能夠競爭性抑制人肝臟微粒體中CYP1A2，與CYP1A2的底物藥物聯用時，可導致這些藥物代謝減慢，血藥濃度增加，藥理作用或毒副作用增加；本品主要經腸道排泄，少量經腎臟排泄，而本品的適應證人群大部分為中老年患者，一般影響不大，但腎功能嚴重受損的高齡老年人應注意調整臨床用量，否則容易導致ADR的發生[4]。綜合所述，在使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液時應重視以下幾方面，并做好防范和處置。

3.1 自身因素及臨床特點

統計結果直觀表明，女性發生率略高于男性（1.3∶1），但不存在顯著性差異；不容忽視的是，老年患者出現的比例較高，60歲以上的有18例，且均有高血壓和冠心病史等多種基礎性疾病，身體本身較弱，且伴隨生理機能衰退，長期用藥可能會影響肝腎功能，削弱了藥物的代謝能力，易發生蓄積效應。但鑒于此次例數有限，ADR的發生是否與患者的性別、年齡以及機體功能存在直接聯系，還有待大數據研究，但一定要高度關注該人群的用藥過程，切實做好監護，尤其是有過敏史的患者。

此外，從ADR的臨床表現及發生類型來看，大多數發生于首個用藥周期，有超過1/3的患者在40分鐘內出現癥狀，說明要加強首次用藥患者30min左右的巡視監測或自我警覺；從表1可直觀地看出，超過半數是皮膚及其附件等淺表反應，可能是藥物中添加的助溶劑、穩定劑等成分激活了皮膚組織的H1受體而引起組胺釋放，使皮膚反應性增高[5]，也較容易發現，但也涉及中樞及神經系統、全身性損害等多系統、多樣性的臨床反應，不容忽視。

3.2 藥物成分及作用機制

眾所周知，中藥鞣質與機體中蛋白質易結合成不溶性鞣酸蛋白，而丹參中鞣質是多羥基芳香酸組成的物質，化學性質活潑，在體內可作為半抗原與血漿蛋白的氨基結合成更大的分子復合物而難以吸收。注射液的有效成分丹參酮ⅡA本身是脂溶性的，在機械性的磺化、引入磺酰基后在水中易溶，但少數成分不可避免地仍然不穩定，產生的微粒導致注射部位周圍組織造成刺激，引起發熱、疼痛[6]。這就要求加強藥物的質量把控，如完善質量控制項目，采用指紋圖譜等成分質控方法，制定中藥注射液的藥材、飲片、中間體和成品的“四位一體”質量標準體系，使質量控制參數更為全面，以體現原料的特點以及與制劑質量控制的相關性；如在不影響藥品有效成分的前提下，采用超濾、大孔樹脂吸附等方法去除注射劑中的無效的大分子雜質或已知毒性成分，并應用多學科的技術手段，揭示其藥效物質基礎和作用原理。醫院也要做好藥品的儲存養護管理，確保質量穩定。

3.3 臨床使用的適宜性

從臨床使用的適宜性和預防角度來看，個別ADR在用藥指征的把握上失之于寬，值得商榷。如一位41歲的男性患者，以“頭部外傷、軟組織損傷”收治入院，醫生給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液活血消腫，這與藥物說明書中標注的臨床適應證不符，存在不合理用藥之嫌。此外，某些老年人因罹患多種疾病，此次涉及22例聯合用藥，包括輸注三磷酸胞苷二鈉注射液、前列地爾注射液、注射用亮菌甲素、鹽酸氨溴索注射液、鹽酸左氧氟沙星注射液，口服阿托伐他汀鈣片、硫酸氫氯吡格雷片等。調查發現，雖然沒有記錄顯示丹參酮ⅡA磺酸鈉與其他藥物同瓶混合聯用的情況，多為接瓶聯用其他注射藥物，但上述聯合輸液轉換中是否沖管干凈不得而知。需要說明的是，有研究表明本品不可與鹽酸氨溴素以及甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸培氟沙星等喹諾酮類抗生素和硫酸依替米星等氨基糖苷類抗生素配伍使用，否則會使溶液產生渾濁或沉淀，但還是出現了2例患者在分別使用了注射用鹽酸氨溴索和鹽酸左氧氟沙星注射液后，接著輸注丹參酮ⅡA磺酸鈉出現了皮疹，考慮可能是聯合應用時，中間未使用生理鹽水沖洗或更換輸液管，在輸液管中形成了少量渾濁沉淀，對病人造成了不必要的傷害。可見，臨床對藥物配伍使用的機制還不甚明了，臨床藥師應積極進行配伍研究的文獻收集，加強配伍使用的安全性驗證實驗，加大與醫師溝通交流和輸液醫囑審核的力度，落實臨床用藥獎懲機制，確保按照藥品說明書、國內外循證醫學證據、藥理作用等多方面來評價其適用性。要重點強調的是，對于說明書及文獻上明確標識屬于配伍禁忌的，街里督促臨床單獨使用，若必須使用，兩輸液間務必沖管或更換輸液，以免影響藥物的穩定性，以減少ADR的發生[7，8]。

不容忽視的是，1例年齡＞70歲的患者在門診進行NS250ml+丹參酮60mg靜脈滴注時，滴速為50滴/分鐘，在15分鐘內出現了靜脈炎，考慮可能是雖然藥物稀釋合理，但輸注過快導致局部溶質的濃度過高，不溶性微粒過多，而老年人血管收縮力遲緩，造成局部堵塞，流注不暢所致。因此，在為老年人進行靜脈滴注時，濃度不宜過高 , 速度不宜過快，一般應調節在30-40滴/分鐘。

總之，中藥注射劑起效快、作用強，是不可缺少的治療 藥物 ，有著獨特的優勢。這有賴于企業和科研機構扎實基礎科研工作、完善質量標準提高，詮釋產品配伍的合理性、作用靶點和機理，科學地進行臨床治療。臨床用藥也須明確診斷，嚴格掌握適應證，結合中醫理論辨證施治，重點做好老年患者的用藥監控，盡可能做到個體化用藥。藥學人員要加強藥物配伍研究，及時掌握藥物使用的最新資料，為規范臨床用藥提供科學依據，共同維護用藥安全。

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[3] 孔飛飛,譚興起,郭良君,等. 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應文獻分析[J]. 中國藥房,2011,22(35):3339-3341.

[4] 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液規范治療專家組.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應用專家建議[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2015,17(12): 1261-1264.

[5] 孫立恩.2010～2012年紹興市27例丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應分析[J].中國藥事，2014,28(2):218-220.

[6] 陳麗，李丁.2001～2012年丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液致不良反應文獻回顧性分析[J].新疆醫學，2013，(4): 76-78.

[7] 柳海琛，柳海環.18例丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應的臨床特點分析[J].中國中西醫結合雜志,2013,33(9):1287-9.

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.02.011

：2017-01-13；

2017-02-13）

朱衛（1979.10-），男，主管藥師。研究方向：醫院藥學。

*通訊作者：朱衛，E-mail：zhuwei527527＠163.com。