蒙藥對乳腺癌化療復發后腫瘤標志物及預后的影響Δ

劉戰平 劉俊彪

(內蒙古國際蒙醫醫院，內蒙古 呼和浩特 010065)

蒙藥對乳腺癌化療復發后腫瘤標志物及預后的影響Δ

劉戰平 劉俊彪*

(內蒙古國際蒙醫醫院，內蒙古 呼和浩特 010065)

目的：評估蒙藥暖宮七味丸和烏力吉18味丸對晚期乳腺癌患者預后及腫瘤標志物的影響。方法:回顧性分析我院96例晚期乳腺癌患者的臨床資料，手術和輔助化療后復發60例，復發后解救化療進展36例。96例患者采取精確放療加蒙藥等綜合治療，分析患者預后及腫瘤標志物的影響因素。結果:全組患者的腫瘤標志物相對下降，中位生存期為21.8月。單因素及多因素分析顯示，病理類型、轉移臟器數目及轉移臟器、卡氏評分和蒙藥療程是晚期乳腺癌療效的影響因素。結論:加用蒙藥的綜合治療相對延長乳腺癌晚期患者的生存時間，降低血清腫瘤標志物。

蒙藥；乳腺癌化療復發；腫瘤標志物；預后

乳腺癌發病率在全球居女性腫瘤患者首位[1]。在中國，乳腺癌占全球新增乳腺癌的12.2%，死亡率占乳腺癌死亡人數的9.6%，且乳腺癌發病年輕化[2]。盡管醫學的進步很大地改善了乳腺癌的生存狀況，但復發和轉移仍是患者死亡的主要因素[3]。研究報道稱，大約30%的乳腺癌患者伴有復發和轉移。腫瘤一旦出現復發和轉移，多數患者很難通過化療獲益[4]。為進一步研究晚期乳腺癌的治療策略，本文分析96例乳腺癌術后化療復發患者行蒙藥綜合治療，觀察遠期治療效果，現報道如下。

1 臨床資料及方法

1.1 臨床資料：選取2011年3月～2012年10月內蒙古醫院96例術后化療復發患者行蒙藥綜合治療，進行回顧性分析。納入標準：乳腺癌病理診斷明確、Ⅳ期患者，Karnofsky(KPS)評分≥60分，輔助化療后復發、解救化療后進展的患者接受過規律蒙藥治療和精確放療，隨訪復查無脫落或2015年6月研究終止時間。

1.2 治療方法:采用精確放療同步蒙藥、內分泌等綜合治療，定期檢測CEA、CA125和CA153無明顯升高，影像檢查證實轉移灶得到控制且無新病灶產生的患者，給予每年4～8療程的蒙藥及其他綜合治療。定期復查CEA、CA125和CA153有明顯增高、行系統檢查或PET-CT檢查發現新病灶者仍堅持進一步治療。

1.2.1 精確放療:采用三維適形后程補充放射技術，CT模擬機層厚5mm掃描，結合其他相關影像檢查，醫生工作站勾畫靶區，進行三維治療計劃。90%等劑量曲線給予1.9Gy/次，5次/周，8MVX和(或)15MVX線直線加速器實施外照射。對惡性胸水患者采用半胸膜精確放射，肝多發轉移﹤3cm、肝腎功及血常規正常者，先行1.7Gy/次的全肝照射15-18次。腦轉移全腦照射20次后，縮野補充照射殘存病灶10次。較大轉移灶放療30次后仍有殘留者，予以后程補充放療。中位照射劑量骨、肺、肝、腦轉移者分別為40、52、55和58Gy。

1.2.2 蒙藥治療:入選的患者均予以和放療同步的蒙藥治療。具體用法：暖宮七味丸9～11粒/次/日、晨服，烏力吉18味丸9～10粒/次/日、晚服。3周為1療程。定期檢測CEA、CA125和CA153無明顯升高，影像檢查證實轉移灶得到控制且無新病灶產生的患者，肝腎功能正常者，給予每年4～8療程的蒙藥鞏固治療。

1.2.3 內分泌治療:激素受體陽性的予以內分泌治療，絕經前予以他莫昔芬20mg/d，半年后未絕經者加用卵巢功能抑制劑治療；絕經后予以芳香化酶抑制劑治療，口服來曲唑2.5mg/d。疾病進展時更換內分泌治療。

1.2.4 雙磷酸鹽治療:伴有骨轉移的患者予以唑來膦酸鈉4mg/次靜滴，每4周1次，定期檢測CEA、CA125和CA153無明顯升高，影像檢查證實轉移灶得到控制且無新病灶產生的患者，連用8-10次。發現新骨轉移灶則停止用藥。

1.3 隨訪:隨訪復查無脫落或2015年6月研究終止，隨訪率為98.96%，失訪1例，按死亡計算。

1.4 療效評價

1.4.1 近期療效和遠期療效：復發轉移時間及復發轉移率、生存率，中位生存期(OS)。所有研究患者每3個月復查1次，復查內容：體格檢查，腫瘤標志物、生化、胸X-ray,B超、骨掃描等。復發轉移標準：有明確病理證實的復發轉移病灶或有影像學確鑿證據并且經2位專科醫師判定且結論一致。

1.4.2 相關檢驗指標血清腫瘤標志物CA125、CA153及CEA采用化學發光法檢測治療前和治療后1月的。

2 統計學處理

采用SPSS19.0統計軟件進行統計分析。采用Cox回歸分析法進行多因素分析，顯著性檢驗采用Logrank法，生存率計算采用Kaplan-Meier方法；P<0.05表示差異有統計學意義。

3 研究結果

3.1 血清腫瘤標志物：乳腺癌化療復發后腫瘤標志物普遍升高，蒙藥與精準放療等綜合治療后CEA、CA125和CA153明顯下降，見表1。

表1 96例晚期乳腺癌患者化療復發后加用蒙藥 綜合治療前后血清腫瘤標志物水平變化

治療前后腫瘤標志物測量值比較，P<0.05

3.2 近期療效和遠期療效:轉移灶完全緩解23例，部分緩解35例，穩定38例，總有效率為60.4%(58/96)，無局部進展病例。96例晚期乳腺癌患者的1年生存率為83.3%，3年生存率為27.1%，5年生存率為19.8%，OS為21.8月。

3.3 單因素分析:病理類型為非浸潤性導管癌、重要臟器腦肝肺無轉移、轉移器官少、Karnofsky評分≥80分和蒙藥多療程鞏固治療的患者預后好，P<0.05；患者年齡、激素受體、Her-2受體、既往化療及內分泌治療類型、高危風險和放療劑量對預后無明顯影響，P>0.05，見表2。

表2 96例乳腺癌患者化療復發后加用蒙藥綜合 治療遠期療效影響因素的單因素分析

3.4 多因素分析:單因素分析中有統計學意義的因素行Cox多因素回歸分析顯示，非浸潤性乳腺癌、無腦轉移和蒙藥鞏固治療6療程以上者是晚期乳腺癌患者化療復發后個體化治療的保護因素，P<0.05，見表3。

表3 96例乳腺癌化療復發后加用蒙藥綜合治療 遠期療效影響因素的多因素分析

3.5 安全性評價:本研究安全性監測結果表明，在治療過程中，無嚴重不良反應，治療后血常規、心電圖無明顯異常變化，肝、腎功能輕度增高分別為6.3%(6/96)和5.2%(5/96)，提示無明顯毒副作用。全組無3、4級急性放射性肝、肺損傷病例。

4 討論

晚期乳腺癌患者治療策略以延長生存時間、提高生活質量為主。主要包括個體化化療、分子亞型的內分泌治療、生物靶向治療[5-7]，中藥通過滋補陰虛、調節肝經起到了治療和預防乳腺癌復發和轉移的格局[8]。立即手術對于Ⅳ期乳腺癌患者的總生存期不能獲益，局部手術僅為輔助治療[9]。所以個體化綜合治療方案選擇甚為重要。

德國GBG26研究組[10]將晚期乳腺癌患者隨機分為曲妥珠單抗聯合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，OS分別為18.8月和13.3月，P=0.02。Hermine研究[11]證實，手術化療后進展的乳腺癌患者行靶向治療與未行靶向治療相比，OS分別為21.3月和14.3月。張文霞等[12]選用吉西他濱聯合順鉑作為晚期乳腺癌的二線或三線治療方案，三陰性乳腺癌組OS為20.6月，非三陰性乳腺癌組為18.8月。姜晗昉[13]等結果顯示，使用白蛋白結合型紫杉醇單藥或聯合方案一線治療轉移性乳腺癌患者8例，中位PFS為7.0個月，中位OS為15.0個月。本文研究發現，術后輔助化療復發60例，解救化療后失敗36例，通過加用蒙藥的個體化綜合治療，1、3、5年生存率分別是83.3%(80/96)，27.1%(26/96),19.8%(19/96)。OS為21.8月，明顯高于上述文獻報道單獨化療組，等同于靶向治療組。TBC-RC006實驗表明[14]，Her-2陽性乳腺癌患者，拉帕替尼聯合曲妥珠單抗靶向療效相當于化療效果，能全面封鎖ER和Her-2受體，證明了Her-2陽性的乳腺癌患者可能不需要化療的提議。本文對乳腺癌化療復發的患者，加用蒙藥綜合治療，中位OS與曲妥珠單抗靶向治療組基本相同，蒙藥聯合放療的綜合治療能否取代晚期乳腺癌患者的化療，需要進一步多中心大數據的研究與支持。

乳腺癌放化療的選擇需要患者的卡氏評分。卡氏評分是反應患者日常生活狀況的指標。Niikura研究發現，卡氏評分是晚期乳腺癌的獨立預后因素，卡氏評分高的生存時間較長[15]。本文研究發現，患者一般身體狀況較好的患者生存時間較長，與文獻報道一致。可能是身體狀況較好的患者自身免疫及耐受力強，能更好地對抗腫瘤細胞侵襲及藥物的毒付作用。

晚期乳腺癌轉移器官數目是影響生存時間的主要因素。GerberB研究發現[16]，乳腺癌腦轉移患者接受放療后的OS為6個月。日本學者Erten等[17]選擇吉西他濱+順鉑治療腦轉移的晚期乳腺癌，三陰性乳腺癌患者取得更好的有效率(66.6%)和更長的生存期(9.2月)。胡賽男等[18]研究71例乳腺癌患者治療中有17例出現腦轉移，腦轉移后行局部放療或ν刀治療，繼續行曲妥珠單抗治療與終止的患者中位OS分別為12月和6月。本文中腦轉移患者接受蒙藥綜合治療后的OS為11月。高于單獨放療及化療組，等同于靶向治療組。Pentheroudakis等[19]對500例乳腺癌肝轉移患者進行隨訪，總生存期為16.3月，5年預計生存率為8.5%。王佳玉等[20]對協和醫院腫瘤科1985～2002年間收治的女性乳腺癌首發肝轉移患者進行研究，肝轉移后OS為16月，中位至疾病進展時間(TTP)為7.4月。張靈小等[21]研究發現，乳腺癌肝轉移后OS為20月，PFS為9月，肝轉移后1、2、3年生存率分別為69.8%、43.4%和31.7%。本文分析結果顯示，乳腺癌肝轉移的患者OS為17月，與文獻報道基本一致。Friedel等[22]發現，乳腺癌首發肺轉移患者的預后明顯優于首發肝轉移和腦轉移患者，中位OS為12～20月；邱梅清等[23]結果顯示，乳腺癌肺轉移后5年生存率達17.9%，中位OS為21(2～107)月，本文肺轉移的患者OS為19月，與文獻報道基本相同。蒙藥加放療的綜合治療對乳腺癌腦轉移患者療效明顯，對肝、肺轉移患者等同于常規治療，究其原因可能與規范化個體化放療及蒙藥治療有關。

轉移部位是乳腺癌晚期的獨立預后因素。本文中單個、2個及3個以上器官轉移者的OS分別為31、18和13月。多因素分析顯示，腦轉移是晚期乳腺癌預后的獨立因素。與文獻報道[24]有一致性。

血清腫瘤標志物CEACA125CA153的檢測廣泛用于乳腺癌的療效評價，它的變化和腫瘤治療效果密切相關[25]。血清CA153水平與乳腺癌病情變化相平行，可早于影像學方法檢出乳腺癌的復發和轉移，為預測乳腺癌轉移的極好指標。美國臨床腫瘤協會推薦CA153用于轉移性乳腺癌患者的治療監測，表達升高則指示治療失敗[26]，為癌癥轉移及死亡的獨立預后因子。中蒙藥通過滋補陰虛、調節肝經起到了輔助治療和預防乳腺癌復發和轉移的很大作用[8]。本文選用蒙藥結合放療治療96例乳腺癌術后復發患者，與治療前比較，CEACA125CA153下降明顯。

綜上所述，新理念指導下，加用蒙藥的個體化綜合治療對乳腺癌化療復發患者可相對獲得較長生存時間，毒副作用較小。蒙藥可能通過影響雌激素受體而達到治療乳腺癌的作用[27]，聯合個體化精準放療能提高乳腺癌化療復發患者的生活質量，延長生存時間。腫瘤標志物動態檢測可評估乳腺癌患者的治療情況，方法簡便易行，是提供個體化治療的依據之一。

[1]Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics 2013[J].CA Cancer J Clin，2013，63:11- 30.

[2]Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol，2014，15 (7) :e279- 289.

[3]American Cancer Society.Cancer Facts & Figures 2013[R].Atlanta:American Cancer Society，2013.

[4]Giovannetti E，Erozenci A，Smit J，et al.Molecular mechanisms underlying the role of micro-RNAs (miRNAs) in anticancer drug resistance and implications for clinical practice[J].Crit Rev Oncol Hematol，2012，81:103- 122.

[5]高國璇，劉蔭華.2014年ASCO乳腺癌臨床實踐指南解讀-HER-2陰性 (或未知) 晚期乳腺癌化學和靶向治療[J].中國實用外科雜志，2015， (01) .62-66.

[6]PCR proves valid surrogate endpoint[J].Cancer Discov，2014，4 (2) :137- 138.

[7]Majewski IJ，Nuciforo P，Mittempergher L，et al.PIK3CA mutations are associated with decreased benefit to neoadjuvant human epidermal growth factor receptor 2-targeted therapies in breast cancer[J].J Clin Oncol，2015，33 (12) :1334- 1339.

[8]Lee YW，Chen TL，Shih YR，et al.Adjunctive traditional Chinese medicine therapy improves survival in patients with advanced breast cancer:a population-based study[J].Cancer，2014，120(9):1338-44.

[9]鄭新宇.2015年NCCN臨床實踐指南關于Ⅳ期、轉移復發乳腺癌部分解讀[J].中國實用外科雜志，2015， (07) :739- 743.

[10]Von MG，Schwedler K，Schmidt M，et al.Trastuzumab beyond progression:overall survival analysis of the GBG 26/BIG 3-05 phaseⅢ study in HER2-positive breast cancer[J].Eur Cancer，2011，47(15):2273-81.

[11]Extra JM，Antoine EC，Vincent-Salomon A，et al.Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients:the observational Hermine study[J].Oncologist，2010，15(8):799-809.

[12]張文霞，張一卓，鄒富琴.三陰和非三陰性乳腺癌吉西他濱聯合順鉑治療對照研究[J].中華腫瘤防治雜志，2013，(22):1751-1754.

[13]姜晗昉，李惠平，王超穎，等.白蛋白結合型紫杉醇治療晚期乳腺癌的臨床觀察[J].腫瘤，2013，(03):251-257.

[14]Rimawi MF，Mayer IA，Forero A，et al.Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor-2 over expressing breast cancer:TBCRC 006[J].J Clin Oncol，2013，31 (14) :1726- 1731.

[15]Niikura N，Liu J，Hayashi N，et al.Treatment outcome and prognostic factors for patients with hone-only metastases of breast cancer:a single-institution retrospective analysis[J].Oncologist，2011，16:155-164.

[16]Gerber B，Freund M，Reimer T.Recurrent breast cancer：treatment strategies for maintaining and prolonging good quality of life[J].Dtsch Arztebl Int，2010，107:85-90.

[17]Erten C，Demir L，Somali L，et al.Cisplatin plus qemiitabine for treaement of breast cancer patients with brain metastases;apreferential option of triple negative patients?[J].Asian Pac J Cancer，2013,14(6):33711-33717.

[18]胡賽男，張莉莉.跨線曲妥珠單抗聯合不同化療方案治療HER2陽性晚期乳腺癌的臨床研究[J].腫瘤防治研究，2016，(01):39-44.

[19]Pentheroudakis G，ountzilas G，Bafaloukos D，et al.Metastatic breast cancer with liver metastases:a registry analysis of clinicopathologic，management and outcome characteristics of 500 women[J].Breast Cancer Res Treat，2006，97:237-244.

[20]王佳玉，徐兵河，田麗軍，等.乳腺癌肝轉移的臨床病程與預后分析[J].中華腫瘤雜志，2006，28:612-616.

[21]張靈小，王佳玉，袁芃，等.146例乳腺癌首發肝轉移患者的臨床病程與預后多因素分析[J].中國腫瘤臨床與康復.2012.(01):28-33.

[22]Friedel G，Pastorino U，Ginsherg RJ，et al.Results of lung metastasectomy from breast cancer:prognostic criteria on the basis of 467 cases of the Ihternational Registry of Lung Metastases[J].Eur J Cardiovase Surg，2002，22:335-344.

[23]邱梅清，佟仲生，郝春芳，等.乳腺癌肺轉移117例臨床病理特征及預后相關因素分析[J].腫瘤.2012.(11):907-912+918.

[24]Jung B，Sereika SM，Linkov F，et al.The effect of delays in treatment for breast cancer metastasis on survival[J].Breast Cancer Res Treat，2011，130:953-964.

[25]張全軍，向云.乳腺癌患者血清腫瘤標志物水平與預后關系[J].中國公共衛生，2014，(12):1559-1561.

[26]Velaiutham S，Taib NA，Ng KL，et al.Does the pre-operative value of serum CA15-3 correlate with survival in breast cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev，2008，9:445 -448.

[27]王鵬坤.蒙藥治療乳腺增生對雌激素水平影響的臨床觀察[J] 中國民族醫藥雜志，2014，(11) ,15.

2017年1月3日收稿

內蒙古衛計委醫療衛生科研項目(項目編號：201302016)

劉站平(1969-)，醫學本科，副主任醫師，于內蒙古國際蒙醫醫院工作。

R291.2

B

1006-6810(2017)04-0007-04

*通訊作者：劉俊彪(1972-)，醫學博士，副主任醫師，聯系電話：13848133538，郵箱：1525579734@qq.com