丙型肝炎病毒的發現、結構及特征
——以中學生物學為背景解讀2020年諾貝爾生理學或醫學獎*

張 悅 李 薪 張 敏 段一凡 李子月 龔大潔 張世虎 鄭 智

（西北師范大學生命科學學院 甘肅蘭州 730070）

北京時間2020年10月5日17 時，諾貝爾獎官方網站（https://www.nobelprize.org/）報道，3 位科學家哈維·奧爾特（Harvey Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）、查爾斯·賴斯（Charles Rice）因對丙型肝炎病毒作出的卓越貢獻，共同獲得了2020年諾貝爾獎生理學或醫學獎。

在初中8年級生物學教材中“病毒”“傳染病和免疫”、高中必修1“從生物圈到細胞”、必修2“基因的本質”、必修3“免疫調節”等模塊都涉及病毒相關的教學內容。為了豐富病毒教學的典型案例，鞏固和擴展病毒學知識，了解3 位科學家對丙型肝炎作出的卓越貢獻及其研究的艱辛道路，激發中學生學習生物學的興趣，本文對2020年諾貝爾生理學或醫學獎進行解讀，具體闡述丙型肝炎病毒的發現、形態結構、命名、病毒學特征。

1 丙型肝炎的發現

病毒性肝炎是一種因肝炎病毒感染所致的肝臟炎癥性疾病，也是導致肝硬化和肝癌的全球重大疾病之一，一直是醫學領域討論的熱點話題。1947年，英國肝臟病專家麥卡倫（F.O MacCallum）報道至少存在2 種肝炎，即甲型肝炎和乙型肝炎。甲型肝炎主要通過糞便傳播，乙型肝炎主要通過血液傳播[1]。直到1963年，巴魯克·塞繆爾·布倫博格（Baruch Samuel Blumberg）在乙型肝炎患者血液中發現了乙型肝炎病毒，隨后制造了世界上第1 支乙型肝炎疫苗，最終因其對乙型肝炎作出的卓越貢獻，獲得了1976年諾貝爾生理學或醫學獎[2]。在乙型肝炎病毒發現后10年之際，科學家史蒂文·芬斯頓（Steven Feinstone）領導的研究團隊在囚犯糞便中發現了甲型肝炎病毒[3]。

隨著甲型肝炎和乙型肝炎病毒的發現與鑒定及隨后的疫苗成功研制，科學家認為肝炎的問題基本解決。然而，在研究輸血患者的不同病毒性肝炎發病率時，哈維·奧爾特發現在排除商業和乙型肝炎抗原陽性獻血者后，輸血患者仍有感染肝炎的機率[4]；隨后他們又進一步確認了還存在另外一種未知的、與輸血相關的肝炎病毒[5]。為了證明這種推測，該團隊進行了輸血相關肝炎的臨床和血清分析，發現了8 名肝炎患者不是由甲型和乙型肝炎病毒引起的[5]。同時，他們將患者血液注射到黑猩猩體內，發現黑猩猩也傳染了這種肝炎，說明該病毒具有傳染性。哈維·奧爾特團隊將這種未知病毒稱為“非甲非乙”型肝炎病毒[6]，為丙型肝炎病毒作出了開拓性研究，也為進一步研究這種疾病奠定了基礎。與此同時，布拉德利（Daniel W.Bradley）等觀察了這種病毒的形態特征，發現在肝細胞中，病毒呈顆粒狀，直徑約25～30 nm[8]。在后續研究中，人們進一步觀察發現，在患者血清中存在的該病毒直徑約為36～62 nm，有膜包被，核衣殼外的囊膜上有突起，類似瘟病毒或黃病毒[8]。

2 丙型肝炎的確診

“非甲非乙型肝炎”這種神秘疾病的報道，引起了邁克爾·霍頓的關注。為了盡快找到病毒抗體，人們使用所有傳統的病毒檢測技術，但結果均以失敗告終[10]。1985年，日本學者使用EBV（Epstein-Barr virus）轉化法，建立了黑猩猩的淋巴母細胞系，結果產生了非甲非乙型肝炎病毒的特異抗體[10]；1989年，邁克爾·霍頓利用含非甲非乙型肝炎病原體的患者血漿，通過隨機引物擴增構建了一個互補DNA（cDNA）文庫，并用之對非甲非乙型肝炎患者的血清進行篩選，分離出一個cDNA 克隆，該cDNA 能編碼非甲非乙型肝炎病毒相關的抗原[11]。同年，邁克爾·霍頓團隊從被感染黑猩猩的血液中獲取了病毒核酸片段，通過患者血清鑒定，發現該病毒來源于一種屬于黃病毒家族的新型RNA 病毒，并正式將該病毒更名為丙型肝炎病毒，同時，更名由該病毒引起的肝炎為丙型肝炎[12]。這些發現開啟了丙肝病毒精準化鑒定的新階段。

3 丙型肝炎的病毒學特征

邁克爾·霍頓團隊對丙型肝炎病毒研究所作出的卓越貢獻，使人們能有效地檢測血液和快速、準確地確診丙型肝炎患者，避免了大量丙型肝炎病毒在人群中的傳播。與此同時，為了尋找丙型肝炎病毒致病的直接證據和開發相關的治療藥物，包括邁克爾·霍頓團隊在內大量研究者開始了丙型肝炎病毒在體外培養的肝細胞中復制的研究，但結果均以失敗告終[9]。1996年，經查爾斯·賴斯團隊證實，丙型肝炎病毒在肝細胞復制失敗的原因在于缺少啟動病毒復制所必需的病毒基因組末端[13]。1年后，他領導的團隊成功克隆了丙型肝炎病毒末端序列，進而將這種全長的丙型肝炎病毒序列RNA 變異體注射到黑猩猩的肝臟中，結果發現，黑猩猩與慢性丙型肝炎患者具有相似的病癥，最終證實了全長丙肝病毒序列具有感染性[14]。隨后，在其團隊的努力下，構建了丙型肝炎病毒復制子系統和可感染丙型肝炎病毒的人源化小鼠模型，研究了整個丙型肝炎病毒復制周期的HCVcc 系統等一系列工作[9]。

查爾斯·賴斯團隊對丙型肝炎病毒的研究貢獻，不僅認識丙型肝炎病毒學特征，而且為丙型肝炎的研究和藥物開發提供了重要研究平臺，隨著一系列直接抗病毒藥物的問世，丙型肝炎已成為人類首個通過直接抗病毒治療治愈的病毒性疾病。但目前為止，丙型肝炎的疫苗尚未問世，丙型肝炎的研究仍在艱難中進行。相信在不久的將來，在全球科學家的共同努力下，一定會實現世界衛生組織在2030年消除丙型肝炎病毒危害的目標。雖然科研的道路坎坷，但科學家不畏艱難，在丙型肝炎病毒的研究道路上作出了卓越貢獻，讓后人看到了勇于探索、堅持不懈的科研精神。因此，作為中學生，要努力學好生物學基礎知識，為將來生物科學研究奠定堅實基礎；作為教師，應及時了解生物學前沿知識，擴展課堂知識，激發中學生學習生物學的興趣。