阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌1例

秦佳寧*

（廣西柳州市人民醫院腫瘤內科，廣西 柳州 545000）

阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌1例

秦佳寧*

（廣西柳州市人民醫院腫瘤內科，廣西 柳州 545000）

阿帕替尼；非小細胞肺癌

1 臨床資料

患者女性，49歲，2012年3月以“咳嗽、咳痰2月余”為主訴就診。一般情況：PS 1分，身高158 cm，體質量48 kg。無高血壓、冠心病、糖尿病史，無腫瘤家族史，無吸煙、飲酒史。

輔助檢查：胸部CT：右肺下葉周圍型肺癌，并兩肺多發轉移。進一步做纖維支氣管鏡：（右下肺基底段鉗檢）低分化鱗狀細胞癌。

診斷：右下肺低分化鱗癌T4N3M1 Ⅳa期。

治療過程：患者腫瘤Ⅳ期，無手術指征。于2012年3月31日至7月23日予TP方案化療6周期（紫杉醇270 mg，靜滴d1，順鉑30 mg，靜滴d2～5），過程順利，期間復查肺部CT肺部腫瘤縮小。此后未特殊治療，定期復查。

2012年10月復查胸部CT：右肺下葉周圍型肺Ca并兩肺轉移，病灶較前增大。故于10月16日、11月7日、11月29日選擇多西他賽聯合奈達鉑化療3周期，劑量：多西他賽100 mg d1+奈達鉑60 mg d2～3。

2012年12月復查CT提示肺部病灶較前增大，于2012年12月19日改用吉西他濱聯合奈達鉑化療，其中吉西他濱1200 mg，靜滴d1、d8，奈達鉑60 mg，靜滴d2～3；后未繼續化療，自服吉非替尼分子靶向治療，服藥1個月后曾復查胸部CT，肺部腫瘤較前稍縮小。后未繼續抗腫瘤治療，此后多次復查病情持續進展，但患者拒絕繼續化療，予生物免疫及中藥抗癌治療。

2013年底因咳嗽、咳痰加重入院。胸部CT：右下肺癌并兩肺、右肺門、縱隔淋巴結多發轉移瘤較前進展，于12月27日、1月17日、2月15日、3月15日、4月18日、5月27日行吉西他濱聯合奈達鉑化療，其中其中吉西他濱1400 mg，靜滴d1、d8，奈達鉑60 mg，靜滴d1～2。共6周期，其后予7月2日、8月12日、10月20日、12月28日繼續吉西他濱單藥維持化療：吉西他濱1400 mg，靜滴d1、d8，期間最高出現Ⅳ度血小板減少，復查胸部CT肺部病灶較前縮小減少。

2015年5月13日入院復查胸部CT：①右肺下葉肺Ca并兩肺、右肺門、及縱隔淋巴結多發轉移瘤；進展期。②右肺下葉炎癥并右側胸腔少量積液。（較前進展）；于5月19日予長春瑞濱聯合順鉑化療，其中長春瑞濱40 mg，靜滴d1、d8，順鉑30 mg d1～4。治療后病情進展，于6月19日、7月13日、8月17、9月15日改奈達鉑聯合替吉奧化療4周期，其中奈達鉑60 mg d1～2，替吉奧50 mg d1～14。2015年10月復查提示腫瘤部分進展，建議患者聯合恩度、貝伐單抗等抗血管生成藥物分子靶向治療，但患者由于經濟原因拒絕，要求繼續原方案化療。于11月6日、12月3日繼續奈達鉑聯合替吉奧化療2周期。

2016年1月復查腫瘤再次進展，于2016年1月14日選擇EP方案化療，其中奈達鉑70 mg，靜滴d1～2，依托泊苷50 mg d1～5。復查提示腫瘤進展，予2016年2月19日、3月20日改予紫杉醇聯合洛鉑化療2周期，復查腫瘤進展。于4月19日行吉西他濱＋卡鉑方案進行姑息性化療，其中：吉西他濱1.2 g，靜滴d1，d8，卡鉑40 mg，靜滴d1～3。但化療期間患者胸悶、氣促加重，急查胸片及胸部B超；示肺部感染及右側胸腔積液，予抗感染及引流胸水、胸腔灌注化療等治療后好轉。

考慮患者多線化療后出現多藥耐藥且患者化療耐受性差，2015年5月患者自購阿帕替尼治療，治療后復查患者肺部腫瘤明顯縮小，胸水消失?；颊呖人?、胸悶、氣促癥狀好轉。復查至今仍持續獲益，出現Ⅲ度手足反應及高血壓，通過指導患者進行局部對癥治療：避免接觸水分及化學洗滌劑，保持患處干燥；如出現水泡破潰及滲出可局部使用鹵米松軟膏或云南白藥粉；如無必要盡量避免局部包扎覆蓋；使用厄貝沙坦治療高血壓；經治療后患者手足反應及高血壓可控制。見圖1～3。

圖1

圖2

圖3

2 討 論

肺癌是全球最常見的癌癥之一，其中非小細胞肺癌約占80%。晚期非小細胞癌的治療，目前已經從化療藥物占主導地位轉變為化療與新型靶向藥物相結合的階段。相對化療藥物而言，分子靶向藥物不良反應較輕微，患者更容易耐受。甲磺酸阿帕替尼片（Apatinib，艾坦）是新一代小分子血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，曾經獲得國家“十一?五”和“十二?五”計劃重大新藥創制專項基金的支持，其主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子（VEGF）結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成[1-2]。國外公司同期研發的雷莫蘆單抗，是針對VEGFR-2的大分子腫瘤血管生成抑制劑，以優先審評產品已獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批準上市。在一項阿帕替尼治療進展期非小細胞肺癌的多中心，隨機病例對照II期研究（nct01270386）。入組135例病例按2∶1的比例隨機分為阿帕替尼組和安慰劑組，使用阿帕替尼750 mg治療直至疾病進展或不能耐受的不良反應。入組病例在腫瘤轉移后必須經過至少二線以上的方案治療，ECOG≤1，既往沒有使用過VEGF絡氨酸激酶抑制劑。結果顯示：阿帕替尼組和安慰劑組的中位PFS為4.7個月vs1.9個月（HR=0.278；95%CI：0.170～0.455；P＜0.001），阿帕替尼組和安慰劑組的客觀反應率和疾病控制率為（12.2%，68.9%） vs（0，24.4%）（P=0.0158，P＜0.0001，每組）。不良反應與先前的研究相似，主要為包括血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少和血小板減少等）和非血液學毒性（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力及腹瀉等）。多數不良反應均可通過暫停給藥、下調劑量及支持對癥處理得以控制和逆轉[3]。一項雙盲，病例對照的阿帕替尼治療EGFR野生型非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究（nct02332512）正在進行中，結果值得期待。

本病例中，患者被診斷為晚期肺癌后，無手術及局部治療指征，治療以全身化療等綜合治療為主；患者為鱗狀細胞癌，缺乏如EGFR基因，ALK基因等分子標志物，治療難度大，腫瘤惡性程度高。給予一線、二線、三線等多線化療及試驗性使用EGFR-TK類藥物治療后病情呈進行性加重?；颊叨喾桨付喑袒熀笠园l生多藥耐藥且患者化療耐受性逐期下降，末次出現Ⅲ～Ⅳ度血液毒性，患者已難繼續通過化療獲益。通過使用阿帕替尼病情得到控制，無進展生存期達5個月，患者存活至今。本病例表明，阿帕替非小細胞肺癌患者中具有較好的安全性和耐受性，明顯延長了患者的無進展生存期，且為口服制劑，方便應用，對于化療無法控制的進展患者，不失為一種新的優選藥物和治療方法。

阿帕替尼最早在晚期胃癌治療中被證實安全有效，多個研究顯示它作為一個口服的小分子VEGFR-2絡氨酸激酶抑制劑可改善包括肺癌，乳腺癌，肝癌其他多種二線以上治療失敗的實體瘤患者的預后并且安全可耐受[4-5]。作為一種抗血管生成的分子靶向藥物，其可能對更廣泛的腫瘤有效。目前還缺乏關于阿帕替尼聯合其他藥物的治療方案，在未來的研究中聯合治療是一個有潛力的研究方向。另外一些關于生物標記的研究已期可作為療效預測因子?？傊?，阿帕替尼在多種腫瘤中治療安全有效，值得進一步臨床應用及研究。

[1] Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebo-controlled, parallel-arm, phase Ⅱ trial[J].J ClinOncol, 2013,31(26):3219-3225.

[2] Li J,Qin S,Xu J,et al.Randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅲ trial of apatinibin patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction [J].J ClinOncol,2016,34(13):1448-1454.

[3] 秦叔逵,李進.阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識[J].臨床腫瘤學雜志,2015,20(9):841-847.

[4] Hu X,Zhang J,Xu B,et al.Multicenter phase II study of apatinib, a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Int J Cancer,2014,135(8):1961-1969.

[5] Hu X,Cao J,Hu W,et al.Multicenter phase II study of apatinib in nontriple-negative metastatic breast cancer[J].BMC Cancer,2014,14:820.

R734.2

B

1671-8194（2017）10-0207-02

*通訊作者：E-mail： 360201858@qq．com