微反應器內制備4-(6-羥基己氧基)苯酚工藝

李雷，周峰，堯超群，陳光文

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微反應器內制備4-(6-羥基己氧基)苯酚工藝

李雷1,2，周峰1,2，堯超群1，陳光文1

（1中國科學院大連化學物理研究所，遼寧大連116023；2中國科學院大學，北京100049)

研究了在微反應器中利用Williamson合成法連續高效制備4-(6-羥基己氧基)苯酚的工藝過程。通過響應曲面法中的Box-Behnken模型設計實驗，考察了反應溫度、催化劑濃度、物料比、停留時間以及因素間的交互作用對目標產物收率的影響，并建立了響應值與影響因素之間的回歸模型。根據該模型預測得到的最佳操作工藝參數為：反應溫度135℃，NaOH濃度2.35 mol·L-1，物料摩爾比2.81，停留時間2.70 min。在此條件下產物收率達79.5%，且預測值與實驗值吻合良好。此外，建立了一套產物提純方案，并通過1H NMR譜圖對產物結構進行確認。

4-(6-羥基己氧基)苯酚；Williamson醚合成；微反應器；響應曲面法

引 言

4-(6-羥基己氧基)苯酚是一種重要的有機合成中間體，主要用于合成聚對苯乙烯（PPV）及其衍生物類導電發光功能材料[1-2]。目前，經典的4-(6-羥基己氧基)苯酚制備方法是采用Williamson合成法[3-7]，即對苯二酚與6-氯-1-己醇在堿性水溶液中發生雙分子親核取代發應，反應式為

在傳統釜式反應器中進行該反應（100℃下反應20 h），過程耗時長、收率低（40%）[8]。因該類反應過程通常采用DMF[9-10]、甲苯[11]、丙酮[12-14]等與NaOH溶液不互溶的溶劑，使得整個反應體系為液-液非均相體系，水相中NaOH需通過相界面傳遞到有機相中才能起催化作用。由于傳統反應器中傳質能力受限，需要延長反應時間使反應原料轉化完全，導致過程效率低下。然而，停留時間過長將會使產物與6-氯-1-己醇進一步發生雙取代反應，體系中副產物含量增加，產物收率降低。因此，如何克服傳統工藝中存在的問題仍是實現該反應工業化亟待解決的難題。

微反應器作為一門新興的過程強化技術為實現4-(6-羥基己氧基)苯酚制備工藝的改進提供了條件。主要由于微反應器內較小的通道尺寸使其傳熱傳質能力較傳統反應器相比增加1～2個數量級[15-19]，反應過程溫度、濃度分布更加均勻；可實現連續化操作，并可通過并行放大實現過程放大[20]，大幅度縮短研發周期、提高過程效率。

本文研究了微管式反應器中連續高效制備4-(6-羥基己氧基)苯酚的工藝過程，為了排除傳質的影響，提高反應速率，采用無水乙醇作為溶劑，使整個反應體系在均相條件下進行。因乙醇沸點較低，使用背壓閥調節系統壓力，可提高溶劑沸點，從而提高反應溫度，增加反應速率。在此基礎上，采用響應曲面法中的Box-Behnken Design (BBD) 模型對影響反應過程的4個關鍵因素，即反應溫度、NaOH濃度、反應物料摩爾比與停留時間進行優化分析，建立了多因素與產物收率之間的關系模型，可用于調節工藝操作參數，優化產物收率。

1 實驗部分

1.1 反應歷程

4-(6-羥基己氧基)苯酚制備采用經典Williamson合成法，以NaOH為催化劑。對苯二酚首先與NaOH發生反應，轉化為相應的鈉鹽1后再與反應物6-氯-1-己醇進行雙分子親核取代反應，生成單取代產物3與雙取代產物4，如圖1所示。反應目標產物是以鈉鹽3的形式存在于體系中，因而在反應結束后向體系中加入適量鹽酸可得到最終產物4-(6-羥基己氧基)苯酚5。該反應過程中的主要副反應為產物3的進一步取代生成副產物4。由于反應體系中對苯二酚過量，在產物收集過程中，未反應的中間產物1在空氣中極易被氧化形成對苯醌2。因此，為了提高目標產物收率、降低雙取代產物選擇性，需要設計合理的反應工藝來優化該反應過程。

1.2 實驗流程與方法

配制6-氯-1-己醇濃度為0.5 mol·L-1，對苯二酚與6-氯-1-己醇摩爾比分別為1.5、2.25、3.0的乙醇溶液作為混合原料，以及濃度分別為1.0、2.0、3.0mol·L-1NaOH水溶液。分別采用兩臺計量泵（Series Ⅱ型；Chrom. Tech. Inc.；量程0.01～10.00 ml·min-1；精度0.2% RSD）將配制好的混合原料與NaOH溶液以相同流量（0.5～1.0 ml·min-1）輸入不銹鋼毛細管中進行預熱，經T型微混合器混合后繼續在微管（內徑0.6 mm，管長9.6 m）中進行反應。微管式反應器的后段（管長0.4 m）放置在冰水浴中進行反應終止，反應壓力0.7 MPa。實驗裝置見圖2。

1—mixed material; 2—sodium hydroxide solution; 3—pump; 4—T-mixer; 5—reaction tube; 6—thermostat controller; 7—ice-water bath; 8—back pressure valve; 9—product

1.3 分析方法

反應后的物料采用正己烷多次萃取分相后，未反應的原料6-氯-1-己醇存在于上層有機相中，目標產物4-(6-羥基己氧基)苯酚以鈉鹽的形式存在于水相中。有機相與水相分別通過GC與HPLC檢測以確定6-氯-1-己醇的轉化率以及產物4-(6-羥基己氧基)苯酚的收率。

氣相色譜條件：氮氣為載氣，檢測器為氫火焰離子化檢測器，色譜柱為PEG-20M，尺寸為30 m×0.32 mm×0.5 μm，進樣口溫度240℃，柱箱起始溫度80℃，以40℃·min-1的升溫速率升高到180℃后保持2 min，檢測器溫度265℃，進樣量1 μl。

液相色譜條件：采用0.1%TFA水溶液與乙腈作為流動相，兩者比例為60:40，流量1 ml·min-1；紫外檢測器波長為280 nm；色譜柱采用安捷倫ZORBAX SB-C18，尺寸為5 μm，4.6 mm×150 mm，柱溫40℃，進樣量10 μl。

1.4 響應曲面法實驗設計

響應曲面法（response surface methodology, RSM）是一種評價指標和因素間非線性關系的實驗設計方法，用于研究各因素及其交互作用關系和過程工藝優化，現已廣泛應用于很多領域[21-24]。與單因子和正交實驗相比，RSM實驗次數少、周期短、求得的回歸方程精確度高，且能反映因素間交互作用，是一種優化反應條件和工藝參數的有效方法。采用RSM進行實驗設計存在多種方案，其中最為常用的是Box-Behnken Design (BBD) 和Central Composite Design (CCD) 兩種設計模型[25-27]。BBD模型可用更少實驗次數以獲得精準結果，本文選用BBD模型進行實驗方案設計，并采用二次多項式模型來擬合因素與響應值之間的函數關系。

式中，為響應預測值，0為常數項，x、x為自變量編碼值，β為線性系數，β、β為二次項系數，為因子數，為隨機誤差。

采用4因素3水平的Box-Behnken模型進行實驗設計，在單因素實驗的基礎上，選擇對4-(6-羥基己氧基)苯酚收率()影響顯著的4個因素即反應溫度()、NaOH溶液濃度、反應物料摩爾比()以及停留時間()為因素變量，來考察各因素獨立以及因素之間交互作用對4-(6-羥基己氧基)苯酚收率的影響。實驗因素編碼及水平見表1，其中因素變量范圍均為通過單因素實驗獲得的最優條件范圍。

表1 實驗設計因素編碼及水平

2 結果與討論

2.1 模型建立與方差分析

根據表1的實驗因素與水平，利用Design-Expert 8.0.5軟件共設計了27組實驗，實驗條件與結果見表2。根據實驗結果可得4-(6-羥基己氧基)苯酚收率()與溫度()、NaOH濃度()、物料摩爾比()和停留時間()之間的多元回歸方程為

=49.67+19.77+8.18+5.21-6.11+1.77+2.47-0.81+ 5.46+1.94+0.88-3.192-7.172-3.002-2.292(3)

對該模型進行方差分析及顯著性檢驗，結果見表3。回歸方程中各個變量對指標影響的顯著性，由檢驗判定，概率的值越小，則相應變量的顯著性程度越高。由表3中值大小可判斷出，一次項、、、均為極顯著；交互項中極顯著，、、顯著，、不顯著；二次項中2極顯著，2、2、2顯著。

表2 Box-Behnken模型實驗設計與結果

通過對模型進行方差分析有利于確定模型擬合程度的好壞。該模型的=245.65，<0.0001表明該模型是極顯著的。失擬項>0.05，不顯著，說明該模型較為可靠。回歸方程的決定系數2是評價模型與實驗數據之間擬合程度的另一重要參數，其值越接近于1越好。對于該模型而言，回歸系數2=0.9965，表明對于產物收率的實驗值與模型預測值相關性很好，該結論也可通過圖3證實。此外，圖4為學生化殘差的正態概率圖，從圖中可以看出，大約有99%的學生化殘差在-3～3之間，服從正態分布，且所有數據點均位于直線上，無異常點存在，表明所模擬的數據正常。

表3 回歸方程式(3)的方差分析

① Significant, ②Not significant.

Note:2=0.9965, adjusted2=0.9925, predicted2= 0.9833, adequate precision=55.5660.

2.2 實驗因素分析

響應曲面是響應值對各個實驗因素所組成的三維曲面圖，能夠直觀地反映出各個實驗因素及其交互作用對響應值的影響，以便尋找出最佳的工藝參數。通過Expert-Design 8.0.5 軟件繪制兩兩因素間交互作用對產物收率影響的三維曲面圖如圖5所示，其中另外兩個影響因素水平固定在中心點的0水平值。可以看出，任意兩因素之間存在著不同程度的交互作用，其對收率的響應值也并非簡單的線性關系。

2.2.1 溫度的影響 由圖5(a)可見，當摩爾比、停留時間分別處于0水平時，產物收率隨著反應溫度升高近線性增加，主要因為溫度的升高加快了反應速率，從而促進了反應原料的轉化。同時，微管式反應器具有很大的比表面積，傳熱速率快，可以控制反應過程溫度分布更加均勻，從而降低了副反應發生的概率，使得產物收率提高。

2.2.2 物料摩爾比的影響 由圖5(b)可見，當NaOH濃度、停留時間處于0水平時，產物收率隨著反應原料摩爾比的增加而增加。主要由于摩爾比增加使得原料中對苯二酚含量增加，促進了6-氯-1-己醇的轉化。同時，對苯二酚相對于6-氯-1-己醇過量程度增加，促進了單取代反應的發生，有效地降低了雙取代產物的生成，使得產物收率提高。

2.2.3 停留時間的影響 由圖5(c)可見，當NaOH濃度、摩爾比處于0水平時，在相同溫度下，隨著反應物料停留時間的加倍，產物收率近似增加8%。主要因反應原料6-氯-1-己醇的轉化率隨著物料停留時間增加而增加，使得產物收率提高。在微反應器內進行該反應過程，停留時間被精準地控制在3 min之內，極大程度地抑制了雙取代副反應的發生，從而使得目標產物收率提高。

2.2.4 NaOH濃度的影響 由圖5(d)可見，當反應溫度、停留時間分別處于0水平時，產物收率隨著催化劑NaOH濃度的增加先增加后減小，主要因為催化劑NaOH的作用是為了將對苯二酚轉化為相應的鈉鹽以后再與原料6-氯-1-己醇進行取代反應。隨著NaOH濃度增加，對苯二酚更易轉化為鈉鹽，從而使得體系中產生的苯氧負離子濃度增加，促進了整個反應過程的進行，使得產物收率增加，但隨著NaOH濃度的進一步增加，會導致6-氯-1-己醇在NaOH水溶液中發生水解反應的概率增加，降低了體系中6-氯-1-己醇的含量，使得產物收率降低。

2.3 模型的預測驗證

通過Expert-Design軟件對產物收率進行最大優化計算，得出最優工藝參數見表4。設計在此工藝條件下的實驗來對該模型進行驗證，得出實驗所測收率為79.5%，該實驗值與模型預測值僅相差1%，表明基于響應曲面分析所得到的二次多項式模型的準確性。

表4 通過RSM在優化條件下的預測值與實驗值的比較

最優條件下，產物收率較傳統釜式工藝（對苯二酚、6-氯-1-己醇、NaOH的摩爾投料比為2:0.93:1；反應溫度為100℃；反應時間為20 h；收率為40%[6]）大幅提高，這是因為微反應器中物料的停留時間被精確控制在3 min之內，抑制了雙取代過程的進一步發生，使得產物收率提高到79%以上。同時本工藝將傳統的兩相反應轉化為均相反應過程，而不需要使用昂貴的相轉移催化劑[28-31]，降低了原料的投資成本，具有較強的競爭力。此外，在實驗室小試的基礎上，可通過對微反應器進行簡單的數目疊加進行工藝放大以滿足工業需求，有效降低投資成本，并縮短工業化所需時間。

2.4 產物的提純與表征

2.4.1 產物提純 實驗所得產物4-(6-羥基己氧基)苯酚以鈉鹽的形式存在于水相中，先用鹽酸將水相中和至pH=2后再繼續減壓旋蒸除去溶劑乙醇，此時單取代與雙取代產物均會析出。通過真空抽濾濾出產物，經水洗除去對苯醌等雜質后將其溶于少量NaOH溶液，并利用二氯甲烷進行萃取去除雙取代副產物以及其他雜質。將溶有目標產物的NaOH溶液再一次用鹽酸中和至pH=2以析出酚類產物，經多次真空抽濾和水洗后，將濾餅在70℃下烘干便可得褐色固體4-(6-羥基己氧基)苯酚。將該固體配制成質量分數為0.2%的乙腈溶液后，用HPLC檢測，其純度>97%。

2.4.21H NMR分析 取少量上述提純所得產物純樣溶解于氘代氯仿中，通過1H NMR分析。可得產物4-(6-羥基己氧基)苯酚的1H NMR(400 MHz，CDCl3)如圖6所示，化學位移：6.73～6.81(m，4H)為苯環上的4個Ha，3.88～3.91(t，2H)為—CHb2，3.65～3.68(t，2H) 為—CHg2，1.75～1.78(m，2H)為—CHc2，1.61～1.62(m，2H)為—CHf2，1.57～1.59(m，2H)為—CHd2，1.42～1.48(m，2H)為—CHe2，7.26為CDCl3溶劑峰。根據HPLC與1H NMR分析結果，表明了該合成方案以及產物后處理過程的可行性。

3 結 論

本文通過微管式反應器實現了4-(6-羥基己氧基)苯酚的連續高效制備，并系統地研究了工藝參數對產物收率的影響。根據Box-Behnken響應曲面法的設計原理，以產物收率為響應值，研究了溫度、NaOH濃度、原料摩爾比與停留時間對反應過程的影響，并建立了這4個影響因素與收率之間的二次關聯模型，可用于預測在實驗設計的4個影響因素范圍內的任意收率值，根據該模型確定了最佳操作工藝參數為：反應溫度為135℃，NaOH濃度為2.35mol·L-1，原料摩爾比為2.81，停留時間為2.70 min。在此條件下，4-(6-羥基己氧基)苯酚的收率可達79.5%，與模型的預測值僅有1%的偏差，進一步驗證了模型的可靠性。與傳統工藝過程相比，本工藝使用無水乙醇作為溶劑，摒棄了昂貴的相轉移催化劑的使用，并將反應時間由原來的20 h縮短至3 min之內，實現了過程的連續化操作。此外，建立了一套切實可行的產物提純方案，并通過1H NMR譜圖對產物的結構進行表征，證實了該提純路線的合理性。

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Synthesis process of 4-(6-hydroxyhexyloxy)phenol in microreactor

LI Lei1,2, ZHOU Feng1,2, YAO Chaoqun1, CHENGuangwen1

(1Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Dalian 116023, Liaoning, China;2University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

This work mainly studied the process of producing 4-(6-hydroxyhexyloxy) phenol with Williamson synthesis in the microreactor. The Box-Behnken model in response surface methodology was used to design the experiments to investigate the effects of reaction temperature, catalyst concentration, reactant ratio, residence time, as well as the interaction among factors, on the yield. The quadratic model was established to correlate the variables to the response values. According to the model, the optimum operating parameters were determined as following temperature 135℃, the concentration of NaOH 2.35 mol·L-1, reactant ratio 2.81, and residence time 2.70 min. Under the optimum conditions, the yield can reach 79.5%, and the error of the predicted and experimental values can be negligible, which showed the accuracy of the model. In addition, a feasible product purification method was proposed, and the structure of the product was confirmed by the1H NMR spectra.

4-(6-hydroxyhexyloxy)phenol; Williamson ether synthesis; microreactor; response surface methodology

10.11949/j.issn.0438-1157.20170071

TQ 24

A

0438—1157（2017）06—2336—08

陳光文。

李雷（1992—），女，碩士研究生。

國家自然科學基金項目（U1608221，U1662124）。

2017-01-16收到初稿，2017-02-25收到修改稿。

2017-01-16.

Prof.CHEN Guangwen, gwchen@dicp.ac.cn

supported by the National Natural Science Foundation of China (U1608221, U1662124).