玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合口服遞法明片治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床觀察

曾 妮，陸 方(四川大學華西醫(yī)院 .健康管理中心體檢眼科；.眼科，四川 成都 610041)

玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合口服遞法明片治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床觀察

曾 妮a，陸 方b
(四川大學華西醫(yī)院 a.健康管理中心體檢眼科；b.眼科，四川 成都 610041)

目的 探討玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合口服遞法明片治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床療效。方法 我院濕性年齡相關性黃斑變性患者60例，按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各30例，對照組接受玻璃體注射康柏西普，試驗組在對照組基礎上加用遞法明片。治療12個月后隨訪，比較兩組患者最佳矯正視力(BCVA)改善情況及黃斑中心凹厚度(CMT)。結(jié)果 兩組BCVA變化差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。治療后兩組CMT較治療前均明顯降低(P< 0.05)，但組間差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。試驗組注射次數(shù)少于對照組(P< 0.05)。結(jié)論 康柏西普聯(lián)合遞法明片治療濕性老年性黃斑變性，可減少注射次數(shù)，值得臨床進一步推廣。

康柏西普；遞法明片；濕性年齡相關性黃斑變性

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是中老年常見疾病，主要表現(xiàn)為進行性視力損害，致盲率較高。全球約有3000萬老年黃斑變性患者，每年約有50萬人因此致盲[1]。近年來，我國人口逐漸出現(xiàn)老齡化趨勢，該疾病發(fā)病率也不斷上升[2]。造成濕性黃斑變性致盲的主要機制為病理性脈絡膜新生血管形成，其治療方法主要有抗血管內(nèi)皮生長因子(VECF)藥物、手術治療、基因治療等[3～5]。VEGF已被證明在新生血管的形成和維持中起著至關重要的作用。康柏西普是國內(nèi)第一個具有知識產(chǎn)權的單克隆抗體類新藥，2013年獲得了國家食藥總局批準用于AMD的治療。另外，氧化損傷是造成AMD的重要機制。花青素具有強抗氧化作用，國內(nèi)唯一的花青素藥用制劑是遞法明片。本研究主要觀察康柏西普聯(lián)合遞法明片治療濕性AMD的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年3月至2016年3月我院門診收治的60例濕性AMD患者，納入標準：①年齡50～80歲；②參照1986年第二屆眼底病學術會議制定的《年齡相關性黃斑變性臨床診斷標準》[6]，診斷為濕性AMD。如雙眼均符合納入標準，則選擇其中一只眼納入觀察；③所有患者簽署知情同意書。排除標準：①需要進行眼內(nèi)手術的患者；②前3個月內(nèi)接受過玻璃體腔注射皮質(zhì)類固醇類藥物或抗VEGF藥物；③合并其它影響視力的眼部疾患，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、病理性近視、青光眼、視神經(jīng)病變等；④嚴重慢性感染，嚴重神經(jīng)、心血管、呼吸等系統(tǒng)疾病；⑥妊娠、哺乳期女性。按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各30例，試驗組男16例，女14例，年齡50～76歲，平均年齡65.8歲，病程(51.7±11.2)月；對照組男15例，女15例，年齡51～78歲，平均年齡65.5歲，病程(50.5±10.7)月；兩組性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組給予康柏西普注射液(0.5 mg，0.05 ml)，每4周注射一次，連續(xù)3個月，觀察組同時加服遞法明片，每天2次，每次3片，此后，每3個月給一個月的遞法明片治療。如出現(xiàn)以下情況中兩種以上，再次給予康柏西普[7]：①患者自覺視力下降顯著；②視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下積液仍存在；③黃斑區(qū)有新的出血病灶；④熒光素血管造影(FFA)檢查滲漏增加或有新病灶出現(xiàn)。治療后隨訪12個月。

1.3 觀察指標 觀察比較治療后12個月的最佳矯正視力(BCVA)及黃斑中心凹厚度(CMT)。視力提高：視力提高2行以上；下降：視力下降2行以上；不變：視力變化范圍控制在1行以內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后BCVA變化情況比較 兩組治療后BCVA變化差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組治療后12個月BCVA變化情況 [n(%)]

2.2 兩組CMT改變情況 兩組治療后CMT與治療前比較均降低(P< 0.05)，但兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表2。

表2 兩組治療后12個月CMT比較

2.3 兩組注射次數(shù) 對照組每只眼注射次數(shù)為(4.69±1.23)次，觀察組每只眼注射次數(shù)為(4.03± 0.93)次，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=2.629，P< 0.05)。

3 討論

黃斑是視網(wǎng)膜里一個重要區(qū)域，位于眼后極部。是人類視覺最敏銳的部位，主要與精細視覺及色覺等視功能有關。AMD是中央視網(wǎng)膜的慢性進展性疾病，是造成50歲以上老年人失明的主要原因，臨床上通常分為干性和濕性兩類。干性AMD也稱為萎縮性AMD，濕性也稱為滲出性或新生血管性AMD。與干性AMD相比，濕性AMD的疾病進展更為迅速，是引起視力喪失的最主要原因，導致視力下降占90%[8]。濕性AMD主要病理特征是脈絡膜新生血管的異常增生。目前認為VEGF在濕性AMD的兩個標志新生血管生長和泄漏的發(fā)生中起到關鍵作用。用于治療該類眼病的抗VEGF藥物主要有哌加他尼、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普。

康柏西普是一種新型受體融合蛋白，2013年獲得國家食藥總局批準用于AMD的治療。康柏西普分子量大小為143kD，由VEGF-R1的Domain 2和VEGF-R2的Domain3以及IgG1的Fc組成，VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子為作用靶點[9]。一項多中心、隨機、雙盲、對照3期臨床試驗中，125例受試者隨機分為治療組和對照組(按2∶1)，治療組接受玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，試驗為期12個月，與對照組對比，治療組的中心點視網(wǎng)膜厚度、病損總面積、滲漏面積及黃斑總體積改善更理想。治療期結(jié)束，兩組BCVA差異顯著[10]。

雖然抗VEGF藥物已經(jīng)成為濕性AMD的標準治療藥物，但是抗VEGF藥物長期使用后不僅療效降低，同時會導致視網(wǎng)膜出血、纖維化和瘢痕形成以及黃斑萎縮或者地圖樣萎縮，使病情加重更加難以治療[11]。所以開發(fā)新的治療藥物，提高抗VEGF藥物的療效，降低并發(fā)癥，是未來的一個重要研究方向。氧化損傷學說也是AMD的具體發(fā)病機制之一。視網(wǎng)膜對氧的消耗量較高，有研究證實，AMD患者體內(nèi)存在著超常的氧化刺激[12]。花青素是存在于各種綠色植物的花、果實等各種組織的細胞液中的類黃酮物質(zhì)，其在體內(nèi)、外都能清除多種氧自由基，包括超氧陰離子、羥自由基等。研究已經(jīng)證明VMA具有強大的抗氧化作用[13]。遞法明片是唯一的花青素藥用制劑，主要成分為歐洲越桔提取的花青素和β胡蘿卜素。其臨床上主要用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變。因此我們將遞法明片與康柏西普聯(lián)合治療濕性AMD，結(jié)果顯示，兩組注射次數(shù)差異有統(tǒng)計學意義，說明加服遞法明片，可以減少康柏西普的注射次數(shù)。

總之，抗VEGF藥物為治療濕性AMD的首選治療方案，康柏西普能有效減輕黃斑部脈絡膜新生血管的滲漏，最大限度改善視力。聯(lián)用遞法明片不僅在長期治療過程中可減輕患者的經(jīng)濟負擔，且在機制上可以與抗VEGF藥物相互補充，值得進一步研究。

[1] 武明星，鄭政，周希瑗.年齡相關性黃斑變性流行病學研究進展[J].國際眼科雜志，2015，15(2)：223-227.

[2] 劉榮.康柏西普對年齡相關性黃斑變性患者外周血血管內(nèi)皮生長因子、眼壓及視力變化影響研究[J].中國生化藥物雜志，2015，35(8)：104-106.

[3] Deng H，Li TH，Xie J，et al.Synthesis and bio-evaluation of novel hypocrellin derivatives：Potential photosensitizers for photodynamic therapy of age-related macular degeneration[J].Dyes Pigm，2013，99(3)：930-939.

[4] 虞思伊，張琦，趙培泉.年齡相關性黃斑變性的治療進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(24)：11733-11735.

[5] 王偉.年齡相關性黃斑變性的藥物治療進展[J]，臨床眼科雜志，2014，22 (3)：279-282.

[6] 中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組.老年性黃斑變性臨床診斷標準[J].眼科新進展，1986，6(4)：14-15.

[7] 趙云志，白赫南.雷珠單抗和康柏西普治療nAMD的療效比較[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2015，15(64)：174-175.

[8] 丁琦.年齡相關性黃斑變性的研究進展[J].上海醫(yī)藥，2012，33(22)：11-15.

[9] Holash J，Davis S，Papadopoulosetal N.VEGF-T rap：a VEGF blocker with potent antitumor effects[J].P Natl Acad Sci USA，2002，99 (17)：11393-11398.

[10]Danis P.Imaging data from the phase 3 clinical trial of conbercept in neovascular AMD[M].Miami：Angiogenesis，Exudation and Degeneration USA，2014.

[11]王春明.年齡相關性黃斑變性治療藥物研究進展及未來研發(fā)方向[J].眼科新進展，2015，35(6)：597-600.

[12]Evereklioglu C，Er H，Doganay S，et al.Nitricoxide and lipid peroxidation are increased and associated with decreased antioxi-dant enzymeactivitiesinpatientswithage-relatedmaculardegeneration[J].Doc Ophthalmol，2003，106(2)：129-136.

[13]Zafra-Stone S，Yasmin T，Bagchi M，et al.Berry anthocyanins as novel antioxidants in human health and disease prevention[J].Mol Nutr Food Res，2007，51：675-683.

Clinical observation of intravitreal injection of Conbercept combined with oral Difrarel in the treatment of wet age-related macular degeneration

ZENGNia，LUFangb
(a.OphthalmologyDepartment，HealthManagementCenter，b.OphthalmologyDepartment，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

Objective To observe the clinical curative effect of intravitreal injection of Conbercept combined with oral Difrarel in the treatment of wet age-related macular degeneration.Methods A retrospective analysis of 60 patients with wet age-related macular degeneration (60 eyes) were divided into experimental or control group，30 in each group.The control group

injection of Conbercept while the experimental group received oral Difrarel in addition of the injection.After the treatments，the patients were followed up for 12 months.The best corrected visual acuity (BCVA) and the macular thickness (CMT) were compared between the two groups.Results There was no significant difference in visual acuity between the two groups (P> 0.05).The CMT was significantly reduced after the treatments when compared to before treatment in the both groups (P< 0.05)，but there was no significant difference between the two groups (P> 0.05).However，numbers of the injection in the experimental group were less than that in the control group (P> 0.05).Conclusion The injection of Conbercept combined with oral Difrarel in the treatment of wet age-related macular degeneration can reduce the number of injections.It is worthy of further promotion.

Conbercept；Difrarel；Wet age-related macular degeneration

R744.5

A

1672-6170(2017)02-0096-03

2016-09-23；

2016-11-24)