白藜蘆醇抗肺癌作用機制的研究進展

吳淑蓮　榮福

【摘要】 綜述近5年來白藜蘆醇抗肺癌作用機制的研究進展，結果顯示，白藜蘆醇可通過誘導細胞凋亡、抑制肺癌細胞侵襲與轉移、抑制血管生長因子、調節MicroRNA的水平、抗氧化及輔助化療藥物等達到抗肺癌作用。

【關鍵詞】 白藜蘆醇； 肺癌； 研究進展

Antitumor Mechanisms of Resveratrol in Lung Cancer/WU Shu-lian，RONG Fu.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：131-134

【Abstract】 Advances in antitumor mechanisms of resveratrol in lung cancer in the recent 5 years were summarized.The results showed that Resveratrol could induce cell apoptosis and suppress lung cancer invasion and metastasis.Moreover，Resveratrol could regulate the expression of vascular endothelial growth factor to inhibit the growth of lung cancer.The antitumor effect of Resveratrol can be achieved by antioxidation，and by regulating the level of MicroRNA and assisting the chemotherapy drugs.

【Key words】 Resveratrol； Lung cancer； Advance

First-authors address：Postgraduate Academy of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.035

白藜蘆醇（Resveratrol，Res），又稱為芪三酚，是一種天然多酚類物質， 1940年首次從毛葉藜蘆的根部中分離得到的，分子式為C14H12O3，其化學名稱為反式-3，4，5-1，2二苯乙烯，廣泛存在于葡萄、虎杖、花生中。早期研究表明，白藜蘆醇具有抗炎、抗菌、平喘、保護心肌，抗血小板凝集、免疫調節等藥理作用。此外，白藜蘆醇對多種腫瘤有顯著的抗腫瘤效應，如肝癌、乳腺癌、前列腺癌等。近年來多項研究證明，白藜蘆醇對多種肺癌細胞有明顯的抑制增殖的作用。本文對白藜蘆醇的抗肺癌的具體作用機制綜述如下。

1 白藜蘆醇誘導肺癌細胞凋亡

研究發現白藜蘆醇可通過多種機制誘導肺癌凋亡。Wang等[1]發現在肺腺癌A549細胞中，白藜蘆醇能有效誘導A549細胞凋亡，以25 μmol/L和200 μmol/L白藜蘆醇作用24 h后，增殖抑制率分別為12.4%和89.7%。該研究通過DAPI染色觀察到，用藥組見凋亡細胞的核分裂像明顯，細胞核邊緣不規側，細胞核碎片增多，而對照組細胞核完整，藥物濃度越高，該現象越明顯。此外，進一步研究發現，白藜蘆醇可上調p53、Bax、cleaved caspase-3蛋白的表達，同時下調Bcl-2蛋白的表達。也有研究表明，以白藜蘆醇處理肺腺癌A549細胞后，線粒體電位顯著下降，且細胞周期阻滯于G2期和S期，從而誘導凋亡[2]。Zhang等[3]發現白藜蘆醇在肺腺癌A549細胞中，可有誘導凋亡與自噬的作用，p62在細胞自噬向細胞凋亡轉變過程中起連接作用，p62通過抑制Fas/Cav-1復合物的形成抑制凋亡，但白藜蘆醇誘導的自噬性p62降解可促進Fas/Cav-1復合物的形成，這可激活caspase-8并介導Beclin-1裂解，導致Beclin-1 C末端片段易位至線粒體，啟動細胞凋亡。白藜蘆醇可抑制人多藥耐藥細胞SPC-A-1/CDDP的增殖，降低多種化療藥物的IC50值，如順鉑、吉非替尼、紫杉醇，其機制與白藜蘆醇下調凋亡抑制蛋白survivin的表達有關[4]。白藜蘆醇可通過降低細胞內信號轉導通路的抑制凋亡蛋白的表達水平誘導凋亡的發生。白藜蘆醇誘導細胞凋亡的機制還包括抑制NF-κB mRNA和蛋白的表達[5]。NF-κB是一種普遍存在于細胞內的轉錄因子，具有高度保守的特性，可調控多種基因的表達，從而參與機體的炎癥反應、細胞的增殖分化、細胞凋亡等生理過程，而且腫瘤的發生發展與NF-κB的活性密切相關。然而，也有研究發現白藜蘆醇通過降低細胞內活性氧、p53水平以及升高Bcl-2水平對LPS所誘導的人肺泡上皮細胞A549凋亡起到保護作用[6]。

2 白藜蘆醇抑制肺癌侵襲和轉移

肺癌細胞遷徙和侵襲是肺癌進展的重要原因之一。白藜蘆醇通過抑制p65核轉位至NF-κB的活性受到抑制，從而抑制NF-κB介導的MMP-9的轉錄而抑制NCI-H446細胞侵襲遷移的作用[7]。MMP-9基因的轉錄水平受上游啟動序列的調控，如NF-κB、SP-1等，其中NF-κB是MMP-9最重要的上游調控原件，與腫瘤的轉移密切相關。陳海霞等[8]發現，白藜蘆醇可抑制肺腺癌A549細胞的黏附和侵襲，其機制可能下調與MMP-2蛋白表達及上調TIMP-2蛋白表達有關。白藜蘆醇可抑制血紅素加氧酶-1（HO-1），使肺癌A549細胞內MMP-2、MMP-9的表達降低，從而降低肺癌A549細胞的侵襲力[9]。Epithelial-Mesenchymal Transition（EMT），即上皮間質轉化，指上皮細胞在形態學上發生向間充質細胞表型的轉變并獲得遷移的能力。有研究發現，在肺癌A549細胞中，白藜蘆醇可通過增加上皮表型標志物E-cadherin的表達和抑制間質表型標記物纖連蛋白和波形蛋白的表達抑制TGF-β1誘導的EMT ，從而抑制肺癌的侵襲與轉移[10]。白藜蘆醇可下調肺癌A549細胞與肺癌95D細胞中趨化因子受體CCR7的表達參與其抑制肺癌細胞轉移的過程[11]。

3 抑制腫瘤組織新生血管的生成

腫瘤新生血管的形成受到多種血管生長因子的調節，VEGF是目前已知較為重要一種促血管生長因子，近年研究發現，VEGF可特異性促進血管內皮細胞的分裂、增殖和遷移，誘導微血管形成。微血管密度是反映腫瘤血管形成的重要指標之一，常用于血管抑制藥物的療效評價。研究發現，白藜蘆醇可通過下調VEGF表達及降低微血管密度而抑制肺癌組織內血管形成[12]。

4 MicroRNA在白藜蘆醇抗肺癌中的研究進展

MicroRNA（miRNA）是一類由內源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，主要參與轉錄后基因表達調控，與肺癌密切相關。韓志遠等[13]發現，白藜蘆醇通過上調miRNA-622的表達抑制H460細胞的生長。miRNA-200c的表達可提高肺癌H460細胞對白藜蘆醇的敏感性，其機制可能與其靶向調節RECK基因有關[14]。Reversion-inducing cystein-rich protein with kazal motifs（RECK），即反轉錄富含半胱氨酸蛋白，是一種與內激網應急相關的蛋白。在該研究中發現，轉染miR-200c后，白藜蘆醇可進一步提高肺癌細胞RECK的表達，激活內激網應激和JNK信號通路，進一步加強其抗肺癌作用[15]。

5 白藜蘆醇抑制肺癌細胞增殖的其他機制

白藜蘆醇可通過活性氧（ROS）介導的DNA損傷而誘導肺癌細胞的早衰[16]。白藜蘆醇對A549細胞具有放射增敏的作用，其機制可能與抑制survivin蛋白表達有關[17]。此外，Liao等[18]發現，白藜蘆醇可提高非小細胞肺癌NCL-H838細胞的放射敏感性，其機制與NF-κB的抑制和細胞周期S期的阻滯有關。有研究發現，白藜蘆醇能抑制實驗動物體內肺癌瘤塊的生長，可上調超氧化物歧化酶（SOD）活性，并降低腫瘤細胞內的丙二醛（MDA）含量及活性氧（ROS）含量，其抗氧化作用是其抗肺癌的機制之一[19]。白藜蘆醇可通過靶向EGFR和c-Met信號傳導通路抑制非小細胞肺癌細胞的生長[20]。白藜蘆醇在非小細胞肺癌中可能通過靶向調節Akt信號轉導通路抑制己糖激酶Ⅱ介導的糖酵解，從而起抗肺癌作用[21]。此外，白藜蘆醇可調節在非小細胞肺癌細胞的氧化還原代謝和細胞增殖相關基因的mRNA轉錄[22]。楊凱等通過研究發現，白藜蘆醇可能通過抑制巨噬細胞移動抑制因子（MIF）表達抑制小鼠Lewis肺癌的生長[23]。白藜蘆醇可有效抑制IGF-Ⅰ介導的A549肺癌細胞增殖，其作用機制可能與白藜蘆醇降低A549肺癌細胞IGF-I受體mRNA表達及AKT、ERK1/2磷酸化相關[24]。也有研究表明，在肺癌A549細胞中，白藜蘆醇可降低長鏈非編碼RNA BC043009的表達水平的使肺癌A549細胞的增殖能力下降[25]。

6 白藜蘆醇對肺癌的其他生物學效應。

有研究發現，在人肺癌PC9細胞中，白藜蘆醇可增敏腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis-inducting ligand，TRAIL）對肺癌PC9細胞的促凋亡作用，其機制可能與死亡受體4（Death receptor，DR4）的上調有關[26]。研究表明，白藜蘆醇通過下調XRCC1的表達水平，從而提高非小細胞肺癌對依托泊苷的化療敏感性[27]。XRCC1基因是一種參與堿基切除修復的支架蛋白，受信號轉導分子ERK1/2和AKT調節，在肺癌的發生、發展中起重要作用。白藜蘆醇聯合順鉑可通過調節自噬性細胞死亡協同順鉑誘導人肺腺癌A549細胞凋亡[28]。Nie等[29]發現，白藜蘆醇可通過抑制survivin表達和誘導PUMA表達，協同增強厄洛替尼的抗非小細胞肺癌作用。槲皮素聯合白藜蘆醇對小鼠Lewis肺癌細胞生長具有明顯的協同抑制作用，其機制可能與下調VEGF和MMP-2表達、促進細胞凋亡有關[30]。白藜蘆醇可增敏吉非替尼，其對T細胞分化蛋白（myelin and lymphocyte protein）基因去甲基化的影響可能是其增敏吉非替尼的機制之一[31]。此外，有研究表明，白藜蘆醇能促進NK細胞的生長，且增加其對肺癌細胞株A549的殺傷活性[32]。

綜上所述，白藜蘆醇作為天然植物藥物，其對肺癌細胞具有抑制增殖、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲與轉移、調節MicroRNA的水平、抗氧化及輔助化療藥物等多種藥理作用。白藜蘆醇作為一種新型的防治肺癌藥物具有廣闊的應用前景，值得進一步深入研究。

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（收稿日期：2017-03-27） （本文編輯：程旭然）