維藥新藥治療高脂血癥的臨床研究指導原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木+斯拉甫?艾白+王平山+阿斯亞?吾甫爾+玉蘇甫?買提努爾+莫合買提?烏斯曼+買尼沙?買買提+吐爾洪?阿西木+張宏+白連省+李金鳳+李治建+阿布都吉力力?阿布都艾尼+李攻戍+劉炳林+裴小靜+周貝

摘要：本研究在符合醫學倫理的基礎上，針對高脂血癥維醫診療方案進行多中心臨床病例回顧性調查，收集人口學、診斷學、治療學、療效評價及護理學資料等信息，進行整理研究。歸納分析其主癥和次癥表現，將高脂血癥分為異常血液質數量過盛的濃稠型、澀味黏液質型、石膏樣黏液質型、燃燒的黑膽質型共4型，建立高脂血癥維醫辨證分型標準。根據實驗室觀察指標，結合維醫主癥和次癥變化建立該病的病癥結合療效評定標準。在此基礎上，按照國家新藥審評的技術要求和程序，研究制定維藥新藥治療高脂血癥的臨床研究指導原則（草案）。

關鍵詞：高脂血癥；維醫藥；診斷技術和方法；臨床研究指導原則

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.001

中圖分類號：R291.5；R259.892.1 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）06-0001-05

Abstract： Based on medical ethics， retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of hyperlipidemia was done and demographic， diagnostic， therapeutic， efficacy evaluation， nursing data and other information were collated. The main and secondary disease manifestations of hyperlipidemia were analyzed inductively and hyperlipidemia were divided into 4 types in Uyghur Medicine field， which were surplus and sticky Kan type， Chuchumal Balgham type， Gaisiman Balgham type， and Koygan Savda type. Therefore， Uighur Medicine syndrome type standards of hyperlipidemia were established. Treatment efficacy was evaluated with the combination of laboratory observation parameters and main and secondary disease manifestations. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national medicine review， this study developed clinical research guidelines for the treatment of hyperlipidemia with new Uyghur Medicine （draft）.

Key words： hyperlipidemia； Uyghur Medicine； diagnostic techniques and methods； clinical research guidelines

血脂異常是血液脂質代謝異常的簡稱，主要指總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）超過正常范圍和/或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低下[1]；臨床中常稱的高脂血癥，主要指TC和/或LDL-C和/或TG增高。近年來，隨著人類生活條件的極大改善，膳食營養隨之豐富，導致心腦血管及代謝異常等疾病越來越多，高脂血癥就是其中一種。其發病率逐年增加，尤其呈現出中青年患者數量逐年增加的特點。動脈粥樣硬化、糖尿病、心腦血管等疾病與血脂異常有著密切的關系[2]。作為其中一個危險因素，調節血脂水平、糾正脂質代謝紊亂可以有效預防甚至減輕動脈硬化、心腦血管疾病。維醫學無“血脂”概念，更無“高脂血癥”病名，根據高脂血癥的病因病機和臨床表現，將其歸屬于“血濁”“血濃”范疇[3]。維醫認為，高脂血癥是各種體液失衡，形成異常的體液，包括異常血液質數量過盛的濃稠型、澀味黏液質型、石膏樣黏液質型、燃燒的黑膽質型共4型。臨床采用綜合治療或應用天然藥物，收到良好的療效[4-6]。

1 試驗設計

新藥臨床試驗在符合醫學倫理的基礎上，遵循臨床試驗采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究原則。本臨床試驗關注維醫辨證、高血脂類型與癥狀量化評分、對照藥的選擇、診斷與療效評價等。維醫臨床采用綜合治療或應用天然藥物，不僅對血脂有較好的調節作用，對高血糖、高血壓等也有一定療效，可多方面調節人體機能。由此，試驗目的不同，臨床試驗設計也會有很大區別。臨床試驗前，應充分了解試驗藥物的特點、研究基礎、研究背景、研究階段、研究分期以及疾病的特點和臨床實際，同時，在考慮臨床試驗難易程度和臨床可操作性基礎上，確定合理的臨床試驗目的。根據試驗目的，確定科學、合理和可行的臨床試驗方案。同時，臨床試驗設計應注重觀察試驗藥品的作用特點，強調臨床試驗需符合倫理學原則，充分保護受試者的安全；強調臨床試驗是以研究藥物的臨床價值為目標；強調在啟動臨床試驗時，根據藥物的潛在臨床作用制定整體臨床試驗計劃的重要性；強調臨床試驗過程應具有邏輯性，應重視早期探索性研究，不同階段的各項臨床試驗應具有明確、具體的試驗目的；強調臨床試驗過程中應重視獲取的階段性研究數據，不斷地進行風險/受益評估，及時調整下一步研究計劃，以降低研發風險。本指導原則強調客觀地評價治療高脂血癥維藥新藥的臨床療效及其特點，確證性臨床試驗有效性應以臨床結局指標或公認的替代指標進行評價；強調重視中藥新藥的安全性研究；明確了中藥新藥開展風險/受益評估的要求、風險/受益評估的原則以及臨床價值在風險/受益評估中的重要性；體現藥物上市價值[7]。endprint

2 臨床定位

維醫運用辨證論治和整體觀念處方用藥，不僅對血脂有較好的調節作用，對血糖、血壓等也有一定的療效，多方面調節人體的機能。臨床實踐證明，維藥治療高脂血癥既可以減輕和緩解癥狀，又能改善患者的生活質量，積累了豐富的實踐經驗及成果。研究者應根據現行法規與技術要求，結合試驗藥物的維醫組方特點、臨床研究結果，確定臨床試驗目的，并根據試驗目的，依據臨床研究的一般原則，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，進行臨床試驗設計。治療過程中與患者溝通并對病情進行評估是治療的一個重要環節。

3 診斷標準

3.1 西醫診斷標準

本病的診斷依據最新的相關標準。根據2007年中國成人血脂異常防治指南制定聯合委員會制定的《中國成人血脂異常防治指南》中高脂血癥的診斷標準[1，8]制定。①TC≥6.22 mmol/L（240 mg/dL）；②TG≥2.26 mmol/L（200 mg/dL）；③HDL-C≤1.04 mmol/L（40 mg/dL）；④LDL-C≥4.14 mmol/L（160 mg/dL）。在正常飲食情況下，2周內2次禁食12～14 h后查血清TC、TG、HDL-C、LDL-C，滿足以上1項或多項者，即可診斷為高脂血癥；或原有高脂血癥病史，此次血脂達到上述標準者。

3.2 西醫臨床意義判讀

各項血脂指標的西醫臨床意義判讀見表1。關于高脂血癥的診斷，目前國際和國內尚無統一標準。既往認為，血漿TC>5.17 mmol/L（200 mg/dL）可定為高膽固醇血癥，血漿TG>2.3 mmol/L（200 mg/dL）為高三酰甘油血癥。各地由于所測人群不同以及所采用的測試方法差異等因素，故制定的高脂血癥診斷標準不一。但為了防治動脈粥樣硬化和冠心病，合適的血漿TC水平應該根據患者未來發生心腦血管疾病的風險來決定，發生風險越高，合適的血漿TC水平則應越低。一般建議在LDL-C>130 mg/dL時開始藥物治療，以LDL-C<100 mg/dL為治療目標，如果未來發生心腦血管疾病的風險很高應該更早開始藥物治療和采取更嚴格的治療目標。低HDL-C（<40 mg/dL）為冠心病的一項危險因素。降低了TG的分類標準，更注重其中度升高。

3.3 維醫證候診斷標準

3.3.1 異常血液質數量過盛的濃稠型 主癥：頭痛、頭暈、肢體麻木。次癥：黃色瘤、角膜環、眼花、乏力、哈氣、心悸、偏胖、情緒較樂觀、睡眠多、面部潮紅、眼球紅、皮膚濕熱、口有甜味感、舌麻、肢體發熱感、尿色較深。舌象：舌體較正常、薄黃舌苔。脈象：呈波浪狀、搏動有力、脈粗[9]。

3.3.2 澀味黏液質型 主癥：頭部脹痛、頭暈、肢體麻木。次癥：黃色瘤、角膜環、眼花、乏力、哈氣、虛汗、偏胖、情緒較穩重、反應較慢、嗜睡多夢、面部白皙、眼球白、皮膚濕寒、口有澀味感、流口水、舌麻、肢體發冷感、尿色較淡。舌象：舌苔黯灰色、舌發麻、周圍有牙印、舌相對較大。脈象：脈空、脈緩、浮脈[9]。

3.3.3 石膏樣黏液質型 主癥：頭痛、頭暈、肢體麻木。次癥：黃色瘤、角膜環、眼花、乏力、哈氣、偏胖、情緒較穩重、反應較慢、嗜睡多夢、面部白皙、眼球白、皮膚干寒、口有堿味感、舌麻、尿色較淡。舌象：舌體較大、周圍牙印、白膩舌苔。脈象：脈搏慢、粗、沉[9]。

3.3.4 燃燒的黑膽質型 主證：頭痛、頭暈。次證：黃色瘤、角膜環、眼花、乏力、失眠、偏瘦、情緒不穩定、易怒、面部黯淡無光澤、偏黑、眼球青、皮膚干寒、口有苦味感、干燥、肢體發冷感、尿色較淡。舌象：舌體較小、紫黑色舌苔。脈象：脈細、脈緩、沉脈[9]。

3.4 臨床分型

3.4.1 高膽固醇血癥 血清TC含量升高，超過5.72 mmol/L，而TG含量正常，即TG<1.70 mmol/L[10]。

3.4.2 高三酰甘油血癥 血清TG含量升高，超過1.70 mmol/L，而TC含量正常，即TC<5.72 mmol/L[10]。

3.4.3 混合型高脂血癥 血清TC和TG含量均升高，即TC>5.27 mmol/L，TG>1.70 mmol/L[10]。

3.4.4 低高密度脂蛋白膽固醇血癥 血清HDL-C含量降低，HDL-C<9.0 mmol/L[10]。

3.5 臨床分類

高膽固醇血癥：血清TC水平升高；混合型高脂血癥：血清TC與TG水平均升高；高三酰甘油血癥：血清TG水平升高；低高密度脂蛋白膽固醇血癥：血清HDL-C水平降低[10]。

4 納入標準

①符合上述高脂血癥西醫診斷標準。②符合維醫證候診斷標準。③原發性高脂血癥患者。④未經過調脂治療或雖已服用調脂藥物，但已停藥2周以上，血脂水平符合診斷標準。⑤年齡18～65歲。⑥簽署知情同意書。

5 排除標準

①近2周曾采用其他治療性降脂措施者。②半年內曾有急性心肌梗死病史，有嚴重創傷或重大手術病史，有嚴重不穩定性心絞痛病史，有腦血管意外病史者。③正在使用肝素、甲狀腺素、類固醇或免疫抑制劑等影響血脂水平藥物者。④因腎病綜合征、甲狀腺機能減退、糖尿病等引起的繼發性高脂血癥者。⑤合并肝炎或肝、腎功能異常功或消化、造血系統問題等嚴重原發性疾病，精神病患者。⑥妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及對多種藥物過敏者。

6 病例的脫落及處理

①出現嚴重不良事件者，根據醫生的判斷應停止該病例臨床研究者。②研究中病情加重或出現了其他影響研究觀察的病證，根據醫生判斷應該停止臨床研究，作無效病例處理。③臨床研究方案實施中發生了重要偏差，難以評價藥物的效應。④患者不愿意繼續進行臨床研究，向醫生提出退出臨床研究的要求或雖未提出退出研究，但不再接受藥物或檢測而失訪者。endprint

對脫落的患者，研究者應采取登門、預約隨訪、電話、信件等方式，盡可能與患者聯系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所能完成的評估項目。

對因過敏或其他不良反應、治療無效而退出研究病例，研究者應根據患者實際情況，采取相應的治療措施。脫落病例均應妥善保存有關研究資料，既作留檔，又可對其療效和不良事件進行全數據集分析。

7 病例剔除標準

①按試驗方案規定方法予以納入但未服用全部藥物者。②服用本次試驗藥物有效，但患者為加強療效服用其他類似藥物，無法判定試驗藥物療效者。③服藥3周以上無效停用或改其他相似藥物，按無效處理。④觀察中自然脫落者。⑤觀察中由于各種因素不能繼續治療或不能完成全部檢測項目者。⑥在服藥過程中因突發心腦血管意外等嚴重不良反應予以終止試驗者。

8 研究病例的終止

①研究中發生嚴重的安全性問題，應及時中止。②研究中發現研究藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，繼續進行下去會延誤患者的有效治療。③在研究中發現臨床研究方案制定有重大失誤或方案實施有重大偏差，再繼續下去難以評價治療效應。④項目委托要求中止。

9 治療原則

9.1 血脂異常患者開始調脂治療的指標值及其目標值（見表2）

9.2 對照藥選擇的原則

對照藥必須是公認安全有效的法定藥物。在選擇維醫藥作為對照時，應考慮受試藥物與對照藥在功能與主治上的可比性。在選擇化學藥或中藥作為對照時，在適應病種上應具有可比性。在雙盲試驗中陽性對照藥與受試藥物在形、味等方面差異較大時，可采取雙模擬方法進行雙盲設計。

9.3 合并用藥/合并用藥治療方案的規定

①試驗期間禁止用其他治療高脂血癥的藥品。②試驗屬于維醫證候為基礎的維醫新藥，按照維醫辨證論治理論，考慮使用調理劑或成熟劑和清除劑等。③合并疾病所必需繼續服用的藥物或其他治療，必須在研究病歷記錄藥名（或其他療法名）、用量、使用次數和時間等，注意對療程的各個極端用量變化的記錄，以便總結時加以分析和報告。

10 觀察指標及觀察時點

10.1 療效性指標

①檢測治療前后血清TG、TC、HDL-C、LDL-C指標并計算動脈粥樣硬化指數（AI）。②觀察治療前后維醫證候相關臨床癥狀、舌象、脈象等。

10.2 安全性指標

10.2.1 一般情況 ①記錄患者年齡、性別、體質量、病史、病程、用藥情況、合并癥等，治療前后各記錄1次患者血壓、呼吸、脈搏、心率等一般生命體征。②治療前后各檢測1次血、尿、便常規及肝功能（丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶）、腎功能（尿素氮、肌酐）、心電圖。

10.2.2 不良反應程度分級與處理 治療期間記錄患者出現的不適癥狀及持續時間，并作分級處理，見表3。

11 療效與安全性評價

11.1 療效評價標準

11.1.1 實驗室檢查指標療效 ①臨床控制：各項實驗室檢查指標恢復正常。②顯效。血脂檢測達到以下任一項者：TC下降≥20%，TG下降≥40%；HDL-C上升≥0.26 mmol/L（10 mg/dL），TC-HDL-C/ HDL-C下降≥20%。③有效。血脂檢測達到以下任一項者：TC下降≥10%但<20%，TG下降≥20%但<40%；HDL-C上升≥0.104 mmol/L（4 mg/dL）但<0.26 mmol/L（10 mg/dL），TC-HDL-C/HDL-C下降≥10%但<20%。④無效。血脂檢測未達到以上標準者[11-13]。

11.1.2 維醫證候療效 臨床控制：維醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，維醫證候療效≥95%；顯效：維醫臨床癥狀、體征明顯改善，維醫證候療效≥70%，<95%；有效：維醫臨床癥狀、體征均有好轉，維醫證候療效≥30%，<70%；無效：維醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，維醫證候療效不足30%。計算公式：維醫證候療效（%）=（治療前維醫癥狀比-治療后維醫癥狀比）÷治療前維醫癥狀比×100%。

11.2 安全性評價

首先應關注一般狀況，生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。其次，除上述指標外，應根據試驗目的和試驗藥物可能存在的潛在安全性問題，設計相應的安全性指標，并制定合理的訪視時點。原發刺激性不良反應包括急性型和慢性型，引發此種反應的藥物對皮膚具有直接的刺激作用，任何人接觸均可發生。變態反應性不良反應包括遲發型和速發型，少數具有特異性過敏體質的人會對此種藥物發生反應，且有潛伏期。毒性不良反應是由于某些具有毒性的藥物外用后經皮膚吸收進入體內而產生的全身性不良反應，此種反應多與藥物性質、藥物濃度，使用藥物的面積、用量、療程，使用用藥的部位，皮膚、黏膜的受損程度，以及患者的性別、年齡等有關，并需注意到長期毒性的可能性。試驗過程中若出現不良反應、實驗室指標的異常，應及時觀察受試者伴隨癥狀，并及時復查、追蹤，進行綜合分析。重視不良事件的報告。同時，注意試驗藥物的禁忌、注意事項以及飲食方面等研究[7，14]。

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（收稿日期：2016-06-23）

（修回日期：2016-10-10；編輯：陳靜）endprint