益腎化濁法治療輕度阿爾茨海默病的臨床中醫(yī)證候療效

韓文文 張玉蓮 李 強(qiáng) 林翠茹 崔遠(yuǎn)武

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

益腎化濁法治療輕度阿爾茨海默病的臨床中醫(yī)證候療效

韓文文 張玉蓮 李 強(qiáng) 林翠茹 崔遠(yuǎn)武

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

目的 觀察益腎化濁法治療輕度阿爾茨海默病(AD)的臨床中醫(yī)證候療效。方法 采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對(duì)照方法，于治療0、4、12、24 w通過中醫(yī)證候量表積分評(píng)價(jià)臨床療效；治療48 w通過長期隨訪量表評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。結(jié)果 中藥組在改善善忘、善誤、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、倦怠思臥、頭暈等癥狀方面優(yōu)于安理申組(P<0.05)，起效時(shí)間更早，且遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于安理申組(P<0.05)。結(jié)論 益腎化濁法可通過改善輕度AD患者中醫(yī)證候，改善其認(rèn)知功能。

益腎化濁法；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)亦稱老年性癡呆，是一種臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。60歲以上的老年人群中，年齡每增加5歲，AD的患病危險(xiǎn)可增加1.85倍〔1〕。AD已成為21世紀(jì)威脅人類的最嚴(yán)重疾病之一，尋找一種有效延緩其發(fā)展的治療方法具有重要意義。

前期研究發(fā)現(xiàn)AD的主要證候要素為精虧、陽虛、陰虛，次要證候要素為瘀、痰，其病主要在腎，亦與心、肝、脾相關(guān)。單一證型分布以腎虛證型為主，占86.35%(其中腎虛髓虧證占37.42%，脾腎陽虛證占27.27%，肝腎陰虛證占18.48%，陰陽兩虛證占3.18%)，其次為氣滯血瘀證、痰濁阻竅證。復(fù)合證型中，以腎虛髓虧證合并氣滯血瘀證、痰濁阻竅證居多，聚類分析的結(jié)果同樣顯示了腎虛證型是老年性癡呆的主要證候類型〔2〕。針對(duì)AD 主要的病機(jī)特點(diǎn)〔3〕，以益腎化濁立法組方，在臨床上取得了滿意療效?；诖?，本研究擬觀察益腎化濁法治療輕度AD的臨床中醫(yī)證候療效。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 受試者來源于天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院及天津市環(huán)湖醫(yī)院三家研究中心(包括所轄社區(qū)、門診及病房病人)，共納入144例符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的輕度AD患者。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 癡呆、AD診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用美國精神病協(xié)會(huì)《美國精神病學(xué)會(huì)的精神障礙診斷手冊(cè)和統(tǒng)計(jì)工作手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，第四版，1994年修訂》(DSM-Ⅳ)中癡呆、AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。AD鑒別診斷：AD和血管性癡呆的鑒別采用1975年Hachinski制定的Hachinski法(HIS)總分評(píng)定；AD與老年抑郁癥的鑒別采用采用Hamilton于1960年編制的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)；癡呆分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Morris修訂的臨床癡呆分級(jí)表；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)老年學(xué)會(huì)和中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)會(huì)討論和修訂的《老年呆病的診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用中華人民共和國標(biāo)準(zhǔn)化中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證候部分(GB/T 16751.2-1997)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合癡呆及AD診斷標(biāo)準(zhǔn)(采用DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn))；(2)中醫(yī)證候診斷為腎虛髓虧證；(3)年齡60～85歲；(4)HIS≤4分；(5)HAMD≤7分；(6)臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)=1.0；(7)受試者和(或)其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患有血管性癡呆或其他原因所致的癡呆者；(2)合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。?3)過敏體質(zhì)或?qū)}酸多奈哌齊、哌啶衍生物過敏者；(4)近1個(gè)月內(nèi)使用任何可能影響認(rèn)知功能的藥物史；(5)正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；(6)不能依從研究程序的受試者。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦病臨床研究中心負(fù)責(zé)隨機(jī)化方案的設(shè)計(jì)。請(qǐng)專業(yè)統(tǒng)計(jì)人員采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)數(shù)字表，由與本研究無關(guān)的人員按隨機(jī)數(shù)字表將對(duì)應(yīng)的分組代碼裝入信封并密封(拆封后不可復(fù)原)，臨床醫(yī)生按順序號(hào)依次納入受試者，按1∶1比例隨機(jī)分成中藥組和安理中組，每組各72例。中藥組與安理申組性別、年齡、病程、文化程度、婚姻、職業(yè)方面組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義兩組觀察的12個(gè)中醫(yī)證候基線比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，兩組間具有可比性。

1.2.2 治療方法 中藥組予口服益腎化濁方免煎顆粒劑〔淫羊藿(10 g)、補(bǔ)骨脂(10 g)、制首烏(12 g)、炙黃芪(10 g)、川芎(10 g)、女貞子(10 g)、石菖蒲(12 g)〕各1袋，每次半袋，飯后半小時(shí)溫開水沖服，2次/d，深圳市三九現(xiàn)代中藥有限公司提供)；配合鹽酸多奈哌齊片模擬劑(衛(wèi)才中國藥業(yè)有限公司提供)。安理申組予益腎化濁方免煎顆粒模擬劑(衛(wèi)才中國藥業(yè)有限公司提供)+ 鹽酸多奈哌齊片(5 mg/次，睡前服，1次/d，衛(wèi)才中國藥業(yè)有限公司提供)。自入組之日起連續(xù)服藥24 w，分別于治療0、4、12、24 w予以相關(guān)測(cè)評(píng)，并于48 w隨訪進(jìn)行療程結(jié)束后的療效評(píng)價(jià)。全部入選病例于服藥前進(jìn)行基線期評(píng)估。其中，完成4 w治療進(jìn)行評(píng)估的患者中藥組為68例，安理申組為63例；完成12 w治療進(jìn)行評(píng)估的患者中藥組為63例，安理申組為57例；完成24 w治療方案的患者中藥組為58例，安理申組為55例；完成48 w隨訪觀察的患者中藥組為53例，安理申組為50例。本次臨床研究中藥組脫落14例，安理申組脫落17例，沒有剔除病例。

1.2.3 療效評(píng)定方法 通過中醫(yī)證候量表積分評(píng)價(jià)益腎化濁法治療輕度AD的臨床療效；通過長期隨訪量表評(píng)價(jià)及終點(diǎn)事件調(diào)查評(píng)價(jià)該法治療輕度AD的遠(yuǎn)期療效。依據(jù)課題組前期臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，共選擇12個(gè)中醫(yī)證候進(jìn)行臨床療效觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，假設(shè)檢驗(yàn)為雙尾檢驗(yàn)?；€特征采用描述性統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。分析集為意向性分析集(ITT)，對(duì)缺失的數(shù)據(jù)未做處理，對(duì)重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)應(yīng)用線性混合效應(yīng)模型，時(shí)間和組別作為固定效應(yīng)，時(shí)間×組別作為交互效應(yīng)，測(cè)量指標(biāo)為因變量，入組病人作為隨機(jī)變量。

2 結(jié) 果

2.1 輕度AD中醫(yī)證候分布特點(diǎn)分析 首次評(píng)價(jià)(治療0 w)時(shí)對(duì)144例輕度AD患者中醫(yī)證候分布特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，144例患者均出現(xiàn)了中醫(yī)癥狀“善忘”，其次出現(xiàn)頻率最多的是善誤、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、神情恍惚、倦怠思臥、行動(dòng)遲緩、表情呆滯、善恐易怒、頭暈、耳鳴、失眠，見表1。

2.2 中醫(yī)證候療效評(píng)估 混合效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)：主效應(yīng)分析中醫(yī)證候的改善兩組間并無差異。

交互效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)：善忘、善誤、腰膝酸軟在時(shí)間×組別存在交互效應(yīng)，表明不同組別之間證候療效隨時(shí)間的變化存在差異。交互效應(yīng)主要結(jié)果：善忘：中藥組在4、12、24 w、隨訪48 w

評(píng)分明顯低于安理申組(P<0.05)。善誤：中藥組在4 w、12 w評(píng)分明顯低于安理申組(P<0.05)。腰膝酸軟：中藥組在4 w、12 w評(píng)分明顯低于安理申組(P<0.01)，見表2。

治療24 w與治療前相比，在善忘，善誤，反應(yīng)遲鈍，腰膝酸軟，倦怠思臥，頭暈的改善程度方面，中藥組優(yōu)于安理申組(P<0.05)；腰膝酸軟，倦怠思臥，頭暈，失眠的起效時(shí)間中藥組早于安理申組；在寡言少語，表情呆滯，行動(dòng)遲緩，神情恍惚的程度改善方面，安理申組優(yōu)于中藥組(P<0.05)。48 w隨訪發(fā)現(xiàn)，在改善善忘，善誤，反應(yīng)遲鈍，寡言少語，表情呆滯，失眠等證候方面，安理申組均有不能程度的惡化，中藥組遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于安理申組(P<0.05)，見圖1。

表1 中醫(yī)證候分布情況

1)為有數(shù)據(jù)缺失

表2 混合效應(yīng)模型重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的固定效應(yīng)分析

圖1 中醫(yī)癥狀評(píng)分隨治療時(shí)間的變化趨勢(shì)

3 討 論

AD屬祖國醫(yī)學(xué)“不慧”、“善忘”、“呆癥”等病癥范疇，腎精虛衰是AD致病之本，腎虛髓虧，腦失充養(yǎng)是其形成的基本病理基礎(chǔ)，瘀血和痰濁阻腦是其發(fā)病的重要病理環(huán)節(jié)〔4〕?？梢?，AD是由多種因素造成的復(fù)雜性疾病，臨床治療效果欠佳。在臨床上僅運(yùn)用單靶點(diǎn)或者單致病途徑的藥物難以取得好的臨床效果。針對(duì)AD “虛、瘀、濁、毒” 的病機(jī)，以益腎化濁立法而組方治療AD，在臨床上取得了滿意療效〔5〕。

本次研究在“腎藏精”、“腎生髓通于腦”理論指導(dǎo)下，采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照方法的臨床研究方法，發(fā)現(xiàn)益腎化濁法可通過改善輕度AD患者臨床中醫(yī)證候，改善其認(rèn)知功能。其可有效改善輕度AD患者的善忘、善誤、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、倦怠思臥、失眠等證候，起效時(shí)間更早，遠(yuǎn)期療效顯著，證明中醫(yī)的辨證施治與靶向治療結(jié)合，不僅能夠改善癡呆患者的癥狀，還能標(biāo)本兼治，延緩病情發(fā)展〔6〕。中醫(yī)學(xué)針對(duì)AD中醫(yī)證候?qū)W的系統(tǒng)研究幾乎沒有系統(tǒng)報(bào)道，掌握AD的中醫(yī)證候特征不僅有助于針對(duì)性的進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)，還能夠大大的提高臨床療效。受多種原因限制本次研究的樣本量尚不足，尚需進(jìn)一步加強(qiáng)證候研究工作，以進(jìn)一步豐富中醫(yī)證候?qū)W研究內(nèi)涵，為AD的防治提供可靠依據(jù)。

總而言之，中醫(yī)藥治療AD具有預(yù)防和治療的雙重作用。益腎化濁法復(fù)方中藥可明顯改善輕度AD患者的中醫(yī)證候，從而改善其認(rèn)知功能和日常生活能力，提高患者的生活質(zhì)量，其療效確切、安全性高，值得臨床推廣。中醫(yī)治療疾病秉承整體觀念和辨證論治的原則，中藥通過多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)、多途徑的效應(yīng)在防治AD方面有很強(qiáng)的挖掘潛力，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果和中藥藥理學(xué)等進(jìn)行多學(xué)科交叉結(jié)合，互相補(bǔ)充，可以更好的發(fā)揮中藥復(fù)方制劑的靈活性，促進(jìn)其研究的快速發(fā)展。

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〔2016-11-15修回〕

(編輯 李相軍)

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2010CB530405)

張玉蓮(1963-)，女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合老年性癡呆、腦血管病臨床研究。

韓文文(1986-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西結(jié)合腦病臨床與科研研究。

R25

A

1005-9202(2017)10-2412-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.027