依非韋倫合成方法綜述

盛智超，金燦

（浙江工業大學藥學院長三角綠色制藥協同創新中心，浙江杭州310014）

醫藥化工

依非韋倫合成方法綜述

盛智超，金燦*

（浙江工業大學藥學院長三角綠色制藥協同創新中心，浙江杭州310014）

依非韋倫一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑，臨床上用于HIV的治療。介紹了依非韋倫的合成方案并做了初步的評價，并展望了今后合成的發展方向。

依非韋倫；合成方法；化學拆分法；不對稱合成

依非韋倫（E favirenz，1）是由默沙東公司開發的非核苷類逆轉錄酶抑制劑[1]，1998年9月獲FDA批準用于抗HIV感染。其化學名稱為（S）-6-氯-4-（環丙基乙炔基）-1，4-氫-4-（三氟甲基）-2H-3，1-氧氮雜萘-2-酮。

依非韋倫具有半衰期長、耐受性好、選擇性高[2]、不良反應少等優點，使其得到越來越多的關注[3]，是治療HIV的關鍵藥物[4]，是最有效的HIV一線治療聯合用藥的藥物之一[5]。然而該藥物價格十分昂貴，對世界上大多數人來說依然不易得[6]，所以優化工藝條件合成依非韋倫具有巨大的商業價值和社會意義。

圖1

1 化學拆分法

默沙東公司[7]（圖1）申請了依非韋倫的化合物專利，首次對合成路線進行了報道。該路線以對氯苯胺為原料，先經4步反應得到了重要的中間體2-三氟乙酰基對氯苯胺，再經環丙乙炔格式試劑加成得到氨基醇4，然后經羰基二咪唑閉環得到消旋的依非韋倫1，最后通過化學拆分法得到依非韋倫。該路線的總收率為25%。

Radesca等[8]（圖2）以對氯苯基異腈酸酯為原料，先與叔丁醇加成得到Boc保護的對氯苯胺，再經仲丁基鋰處理后與三氟乙酸乙酯反應得到化合物8，然后與環丙乙炔基鋰加成得到Boc保護的氨基醇，再經正丁基鋰處理得到消旋的依非韋倫，最后經化學拆分得到依非韋倫。但是該路線的總收率只有15%。

圖2

Nicolaou等[9]（圖3）以Boc保護的對氯苯胺為原料，經叔丁基鋰處理后與7-氯-1，1，1-三氟庚-3-炔-2-酮反應得到化合物10，再經LDA處理后得到Boc保護的氨基醇，最后又經LDA處理得到消旋的依非韋倫。該路線總收率為68%。它主要的優點在于7-氯-1，1，1-三氟庚-3-炔-2-酮避免了之前路線中使用的環丙乙炔的揮發。

圖3

Correia等[10]（圖4）以1，4-二氯苯為原料，先經正丁基鋰處理后再與N-三氟乙酰基嗎啉反應得到化合物12，再與環丙乙炔基鋰反應得到化合物13，最后環合得到消旋的依非韋倫。反應的總收率為45%。該路線最大的優點是只需三步反應。

2 不對稱合成

Thompson等[11]（圖5）以2-三氟乙酰基對氯苯胺為原料，先經對甲氧基芐基（PMB）保護后，在（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-丙醇配體誘導下，與環丙乙炔基鋰加成得到化合物16，再由光氣閉環得到化合物16，最后經硝酸鈰銨得到依非韋倫。相比于化學拆分法，該路線在收率和立體選擇性上都有了很大的提高。但該路線的缺點在于：（1）脫去PMB保護時會產生與依非韋倫等量的對甲氧基苯甲醛，不能有效除去；（2）會產生對環境有害的廢物鈰鹽。

圖4

圖5

Pierce等[12]（圖6）同樣以2-三氟乙酰基對氯苯胺為原料，進行對甲氧基芐基（PMB）保護以及不對稱加成，再經DDQ環化、NaOH-MeOH體系處理脫去PMB保護得到氨基醇，最后由光氣閉環得到依非韋倫。該路線是對硝酸鈰銨法脫PMB保護的改進，但其存在兩個問題：（1）DDQ價格昂貴；（2）DDQ轉化得到的DDQH2同樣不易于處理。

圖6

Tan[13]等（圖7）以2-三氟乙酰基對氯苯胺為原料，與（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-丙醇、三氟乙醇、二乙基鋅及環丙乙炔所形成的體系反應直接得到氨基醇，反應收率為95%、ee值為99.3%。該路線省去了對氨基的保護與脫保護，簡化了反應流程。但二乙基鋅價格昂貴，且易燃易爆不易控制，存在很大的安全隱患。

圖7

Chinkov等[14]（圖8）發現中間體19即氨基醇對上述反應具有催化作用，在（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-丙醇、三氟乙醇、二乙基鋅及環丙乙炔所形成的配體體系加入0.18 equiv的氨基醇可以有效地降低（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-丙醇及二乙基鋅的用量。該路線收率為79%、ee值為99.6%。

圖8

姜標等[15]（圖9）以2-三氟乙酰基對氯苯胺鹽酸鹽為原料，經氯甲酸某酯保護后，通過一鍋法在環丙乙炔銅或鋅試劑反應以后，直接在堿性條件下回流閉環得到依非韋倫。該路線條件溫和，操作簡便且步驟少，配體廉價且易于回收。但是氯甲酸某酯價格昂貴，劇毒且有刺激性氣味。

圖9

Kawai等[15]（圖10）以2-硝基-5-氯苯甲醛為原料，先與環丙乙炔基鋅反應得到化合物21，再通過Dess–Martin氧化劑氧化得到化合物22，然后與Ruppert-Prakash試劑在辛可尼丁衍生物的催化下完成不對稱加成得到化合物23，再用鐵粉還原得到氨基醇，最后通過對硝基苯氯甲酸酯閉環得到依非韋倫。這是首次通過先引入環丙乙炔基再引入三氟乙酰基的方法進行不對稱三氟乙酰基化加成得到依非韋倫。但是這類催化技術還不成熟，用于工業生產還有待進一步的拓展。

圖10

3 合成路線方案的評價與展望

總體來說，化學拆分法操作繁瑣，收率和ee值較低，原子經濟性不高。現在主流使用的是不對稱合成的方法，但通常都需要使用大量的金屬有機試劑以及化學計量數的手性助劑，對社會環境和經濟成本的壓力都比較大。未來的合成方向是致力于使用催化量的手性試劑進行大規模的工業合成。

[1]Young S D，Britcher S F，Tran L O.L-743，726（DMP-266）：a novel，highly potent nonnucleoside inhibitor of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase [J].Antimicrob.Agents Chemother，1995，39：2602.

[2]Clercq E D.The history of antiretrovirals：key discoveries over the past25 years[J].Rev.Med.Virol，2009，19：287-299.

[3]王珍燕，盧洪洲.HIV-1非核苷類反轉錄酶仰制劑依非韋倫[J].世界臨床藥物.2007，28（11）：680-683.

[4]Liu P.Asymmetric alkynylzinc additions to aldehydes and ketones[J].Tetrahedron，2003，59：9873-9886.

[5]Rizzo R C，Blagovic M U，Wang D P.Prediction of activity for nonnucleoside inhibitors with HIV-1 reverse transcriptase based on Monte Carlo Simulations[J].J.Med.Chem，2002，45：2970.

[6]Okusu S，Hirano K，Yasuda Y.Alkynyl cinchona catalysts affect enantioselective trifluoromethylation for Efavirenz under metal-Free conditions[J].Org.Lett，2016，18：5568-5571.

[7]Young S，Britcher S F，Payne N S.Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase：US，005519021A[P]. 1996-05-21.

[8]Radesca L A，Lo Y S，Moore J R.Synthesis of HIV-1 reverse transcriptase inhibitor DMP 266[J].Synthetic.Com mun，1997，27（24）：4373-4384.

[9]Nicolaou K C，Krasovskiy A，Majumder U.New synthetic technologies for the construction of heterocycles and tryptamines[J].J.Am.Chem.Soc，2009，131：3690-3699.

[10]Correia C A，Gilmore K，McQuade D T.A concise flow synthesis of Efavirenz[J].Angew.Chem.Int.Ed，2015，54：4945-4948.

[11]ThompsonA S，Corley E G，Huntington M F.Use of an ephedrine alkoxide to mediate enantioselective addition of an acetylide to a prochiral ketone：asymmetric synthesis of the reverse transcriptase inhibitor L-743，726[J].Tetrahedron Lett，1995，36（49）：8937-8940.

[12]Pierce M E，Parsons R L，Radesca L A.Practical asymmetric synthesis of Efavirenz（DMP 266），an HIV-1 reverse transcriptase inhibitor[J].J.Org.Chem.，1998，63：8536-8543.

[13]Tan L，Chen C Y，Tillyer R D.A novel，highly enantioselective ketone alkynylation reaction mediated by chiral zinc aminoalkoxides[J].Angew.Chem.Int.Ed，1999，38（5）：711-713.

[14]Chinkov N，Warm A，Carreira E M.Asymmetric autocatalysis enables an improved synthesis of Efavirenz[J].Angew. Chem.Int.Ed，2011，50：2957-2961.

[15]姜標，李金華.HIV-1逆轉錄酶抑制劑依法韋侖類化合物的一鍋法不對稱合成工藝：CN，102584801A[P]. 2012-07-18.

[16]Kawai H，Kitayama T，Tokunaga E.A new synthetic approach to Efavirenz through enantioselective trifluoromethylation by using the Ruppert-Prakash Reagent[J]. Eur.J.Org.Chem，2011:5959-5961.

A Review of the Synthesis of Efavirenz

SHENG Zhi-chao JIN Can*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Efavirenz is a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of HIV infection.The characters and synthesis of Efavirenz and the tendency for synthesis of this medicine were briefly introduced.

Efavirenz；synthesis；chemical resolution；asymmetric synthesis

1006-4184（2017）5-0006-05

2016-12-13

盛智超（1992-），男，浙江衢州人，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

*通訊作者：金燦，E-mail：jincan@zjut.edu.cn。