阿哌沙班片的制備工藝與質量標準研究

孫均

（哈爾濱三聯藥業股份有限公司）

摘 要：目的：對阿哌沙班片進行研制，對其質量控制標準進行制訂。方法 對廚房篩選以及工藝進行研究，對最佳處方以及工藝予以確定，進行阿哌沙班片進行制備，同時建立高效液相色譜法進行質量分析。結果：阿哌沙班片的外觀、可壓性、脆碎度以及崩解程度都比較好，含量測定方法平均回收率都在99.6%以上，RSD為0.58%，精密度為0.86%，在濃度為0.01055-131.8608μg范圍內，阿哌沙班濃度和峰面積呈現線性關系。阿哌沙班在色譜條件下，和有關物質雜質的分離效果良好。結論：在阿哌沙班片的處方相對合理，且制備工藝相對穩定下，質量控制方法相對可靠，可以推廣使用。

關鍵詞：阿哌沙班片；高效液相色譜法；制備工藝；含量測定；質量標準

由百時美施貴寶公司與輝瑞公司共同開發的阿哌沙班凝血因子Xa，其可逆性以及選擇性位點抑制劑，能夠和凝血因子Xa活性位點直接結合。阿哌沙班片在歐洲藥品監管機構被批準應用，主要用于膝關節置換術以及預防接受擇期髖關節，在成年患者中應用較多，通常都應用于靜脈血栓栓塞癥治愈上。阿哌沙班片目前在國內還沒有醫藥企業生產與銷售，為了滿足市場對該藥品的需求，對阿哌沙班片的制備工藝進行研究。

1 儀器與試藥

本研究采用的儀器主要有以下幾種，泰州市黎明制藥機械有限公司生產的SF-320高效粉碎機；天津大學無線電廠生產的ZRS-8G智能溶出實驗儀；江陰市俊朗機械設備有限公司生產的VH-300混合機；興化市祥和只要機械有限公司生產的ZP11A旋轉壓片機；廣東香山衡器集團有限公司生產的ACS-30-JC11電子秤；梅特勒-托利多公司生產的MS十萬分之一電子分析天平；上海黃海藥檢儀器廠生產的LB-812A崩解儀；上海黃海藥檢儀器廠生產的CJY-300B脆碎度儀；北京普析通用儀器有限責任公司生產的TU-1901紫外可見分光光度計等等。

阿哌沙班片為成都克萊蒙醫藥科技有效公司研制的規格為2.5mg的藥品，批號為20140301-20140306；成都克萊蒙醫藥科技有限公司研制的阿哌沙班，含量為99.9%，批號為AP130901；阿哌沙班各類雜質也是由成都克萊蒙醫藥科技有限公司研制；還有美國施貴寶制藥有限公司研制的阿哌沙班片，規格為每片2.5mg，批號為3A77589，物理規格：厚度2.9mm，直徑6mm，每片重量為100mg。還有美國Merck公司生產的無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、以及微晶纖維素；還有超純水以及醋酸銨等。

2 方法與結果

2.1 處方設計及工藝研究

本文選用的阿哌沙班片用藥方式是參照臨床常用計量來設定的，阿哌沙班片是小劑量片劑，輔料選用的是可壓性、流動性以及潤滑性好的物料，然后直接對粉末輔料進行壓片技術，讓片劑的崩解性能以及難容性藥物片劑溶出速度得以提高。國外產品2.5mg處方中，所用的輔料是無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素以及硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉，本研究所選用的輔料和國外的一致，沒有差異。

阿哌沙班片制備工藝：對阿哌沙班進行稱取，將處方量的藥劑和定量的無水乳糖混合在一起，粉碎后過120目篩，分別將剩余量的微晶纖維素、無水乳糖以及交聯羧甲基纖維素鈉過50目篩，再將硬脂酸鎂以及十二烷基硫酸鈉過120目篩。再過篩之后，將阿哌沙班無水乳糖粉劑同十二烷基硫酸鈉進行混合，然后再加入無水乳糖進行混合，最后和微晶纖維素以及交聯羧甲基纖維素鈉進行多向運動混合，依據標示含量進行壓片。

包薄膜衣：在進行薄膜衣預混劑加工時，要加入純化水進行充分攪拌，然后配制成15%包衣液，再將壓好的素片放在包衣鍋內，利用包衣液包衣，待干燥后即可。

對各處方壓片狀樣品進行考察，從外觀性狀、脆碎度、崩解時限以及粉末流動性等形狀觀察，選定合理的處方以及制備工藝。

2.2 質量標準研究

2.2.1 性狀小試、中試

按處方6及工藝生產各3批并包衣，其性狀均為去除包衣后顯白色或類白色。穩定性試驗結果亦顯示其性狀為去除包衣后顯白色或類白色，阿哌沙班為類白色結晶性粉末，故擬訂性狀為：本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

2.2.2 鑒別

參照阿哌沙班片進口注冊標準[7]（標準號：JX20120076）的鑒別項：取含量測定項下的溶液，照含量測定項下的高效液相色譜條件進行實驗，供試品主成分峰的保留時間應與阿哌沙班對照品主成分峰的保留時間一致。由于高效液相色譜法（HPLC）對化合物具有較高的鑒別性，故在本品質量標準中收載此項鑒別。

2.2.3 含量測定

用高效液相色譜法與紫外分光光度法比較進行阿哌沙班含量測定研究，通過方法學驗證，證明高效液相色譜法精密度、穩定性均好，且不受輔料、雜質等的干擾，能準確定量測定，故阿哌沙班含量測定采用了高效液相色譜法。阿哌沙班片也參照阿哌沙班含量測定的高效液相色譜法進行，并用方法學驗證其可行性。

3 討論

本品粉末直接壓片包薄膜衣工藝是通過混合粉碎技術，使阿哌沙班與可溶性材料充分混合，在體內溶出時，利用水溶性材料的快速溶解帶動主藥的溶解，提高主藥的快速溶出，從而增加藥物的生物利用度。避免了濕法制粒的不足，生產工藝復雜，生產周期相對較長，需要濕法制粒機、流化床或干燥機、整粒機等，生產成本相對較高；避免了干法制粒需要干法制粒機、整粒機，不同的設備生產的顆?？刂戚^難，重現性差；避免了采用熱熔技術，把阿哌沙班原料加入熱的聚乙二醇中分散，固化冷卻后粉碎，得阿哌沙班固體分散體，大生產上對車間的要求比較高，需要配置帶攪拌的既可加熱又帶冷卻功能的設備，還需要減壓干燥設備。采用粉末直接壓片技術，與常規濕法制粒壓片技術和干法制粒壓片技術相比，縮短了生產工藝，提高生產效率，利于規模化生產，其粉末直接壓片技術對設備的要求低，只需要粉粹機、混合機和壓片機。所以本制備工藝可操作性強，能滿足大生產要求，對設備要求低，一般的口服固體生產車間都能實施。研制中對粉末的粒度進行了考察，D90不大于25μm，對制劑的質量沒有影響。因阿哌沙班是多晶型，制劑過程中對晶型進行考察，晶型穩定。本品中試3批按研究的質量標準進行了穩定性考察，影響因素、加速及長期12月試驗的結果與0月試驗結果比較基本一致，所以暫將本品有效期定為24個月，密封保存。長期試驗還在進行中，以最終確定本品的有效期。

結束語

阿哌沙班片目前在國內還沒有正式生產和銷售，該藥品在臨床應用效果較好，受到很多醫生的青睞，為滿足我國醫藥市場對該藥品的需求，本文對其的制備工藝以及質量標準進行了研究，得出可還實踐應用的制備工藝，但在阿哌沙班片的制備過程中，還需通知好藥品溶液制作的相關細則，避免出現事故，以加快阿哌沙班片在我國市場的推廣應用。

參考文獻

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