甲狀腺乳頭狀癌BRAFv600E基因突變探究

賴燁鈐

甲狀腺乳頭狀癌BRAFv600E基因突變探究

賴燁鈐

目的分析BRAFv600E基因突變能否作為甲狀腺乳頭狀癌患者臨床病理學特征的預后判斷。方法從各大知名數據庫中篩選2014年3月前的有關檢測是否發生BRAFv600E基因突變的甲狀腺乳頭狀癌患者的文獻, 參照紐卡斯爾 - 渥太華量表對文獻質量進行評分, 本研究選擇文獻質量3~5星的文獻(滿分9星), 并提取文獻中的可靠數據, 采用RevMan5.1對數據進行Meta分析。結果共篩選出23 篇文獻, 共有2771例甲狀腺乳頭狀癌患者(均進行過BRAFv600E基因突變檢測)納入甲狀腺乳頭狀癌臨床病理學特征和BRAFv600E基因突變的關系的分析。發生BRAFv600E基因突變率為25%~84%, 平均發生BRAFv600E基因突變的比例為54.7%。經過Meta分析還顯示BRAFv600E基因突變與患者性別、年齡>45周歲或是平均年齡、遠處轉移無顯著聯系(P>0.05)；BRAFv600E基因突變與甲狀腺外浸潤、淋巴結轉移、高TNM分期有關(OR=2.17、1.96、2.42, P<0.01)。結論根據對BRAFv600E基因突變與中國甲狀腺乳頭狀癌患者臨床病例特征進行Meta分析發現, BRAFv600E基因突變可以在淋巴結轉移、甲狀腺外浸潤、高TNM分期等方面對中國患者做出預后評估。但需要說明的是, 遠處轉移檢測技術尚不成熟, 沒有比較簡單的方法可以檢測出患者是否發生遠處轉移, 所以本研究關于BRAFv600E基因突變與遠處轉移的觀點仍然有待商榷, 希望可以有更多類似的研究或更多的相關數據可以進一步驗證。

甲狀腺乳頭狀癌；BRAFv600E；Meta分析；基因突變

近年有越來越多的人患有甲狀腺惡性腫瘤［1］。在甲狀腺惡性腫瘤患者中最多的是甲狀腺乳頭狀癌, 而BRAFv600E基因突變則可以影響甲狀腺乳頭狀癌的發生和發展。最近研究發現［2］, 在良性病變組織或者是正常甲狀腺組織中都沒有BRAFv600E基因突變, 但是在27%~90%的甲狀腺乳頭狀癌會發現BRAFv600E基因突變, 并且已有研究顯示許多患者的臨床病理學特征與BRAFv600E基因突變有關, BRAFv600E基因突變影響了患者的年齡、甲狀腺外浸潤、高TNM分期和淋巴結轉移等, 這些因素都有助于甲狀腺乳頭狀癌的預后判斷［3-5］。目前對于BRAFv600E基因突變對甲狀腺癌乳頭狀癌預后判斷的有效性尚有爭議, 雖然國外有學者得出了BRAFv600E基因突變與甲狀腺患者的臨床病理學特征明顯相關的結論, 但是目前針對中國患者國內尚無深入研究［6-10］。本文據此對已有的相關研究結果進行Meta分析, 希望可以找到BRAFv600E基因突變與甲狀腺乳頭狀癌患者的預后判斷之間是否存在一定的關系, 為甲狀腺癌患者的治療提供治療建議。

1 材料與方法

1.1 文獻來源 選擇研究對象為中國甲狀腺乳頭狀癌患者,組織標準排除細針穿刺抽取活體組織標本, 主要為新鮮或石蠟切片的組織切片。文獻主要來源于2014年3月前根據定義選擇標準檢索于維普數據庫、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻、中國知網和萬方的期刊文獻中篩選的數據。中文檢索的關鍵字為“甲狀腺”、“乳頭狀”、“BRAF”；外文檢索的關鍵詞為“thyroid”、“papillary”、“neoplasms/tumor/ cancer/carcinoma”、“China/Chinese”為搜索關鍵詞。并結合手工檢索的方式獲取文獻。文獻的中提取的資料主要包括研究的名稱、文獻發表年份、BRAFv600E基因突變的探測方法和檢測結果(陽性率)、患者的基本個人信息(性別、年齡)、腫瘤大小、組織亞型、甲狀腺外浸潤、遠處轉移、TNM 分期、淋巴結轉移等。

1.2 方法 篩選出的文獻均進行BRAFv600E基因突變檢測(不限制基因突變的檢測方法)應用多種檢測方法的文獻僅選擇最優檢測法。排除無效數據描述, 選擇能夠提供無突變患者及有BRAF突變患者的臨床病理學特征的臨床數據, 重復數據采用時間線上最早的數據。

1.3 文獻評價標準 本研究篩選文獻的評價標準參考紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對研究人群的選擇(selection)、暴露因素的測量(exposure)和組間可比性(comparability)的三個模塊對觀察性研究的質量進行評價, 采用星級系統半量化評價標準, 以上每項3顆星, 滿分9星。

1.4 統計學方法 采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。計數資料采用RR或OR, 結果采用95%CI表示；質疑性檢驗采用Q檢驗。P<0.01表示統計數據具有異質性, 采用隨機效應模型；P>0.01表示統計數據具有同質性, 采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。發表偏倚檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 在規定時間內共檢索出23篇文獻, 參照紐卡斯爾 - 渥太華量表對文獻質量的評分結果均在3~5星水平, 認為文獻質量基本可靠。共有2771例甲狀腺乳頭狀癌患者進行BRAFv600E基因突變檢測, 患者發生BRAFv600E基因突變率為25%~84%, 總突變率為54.7%。見表1。

表1 BRAFv600E基因突變率統計

2.2 Meta分析結果顯示, BRAFv600E基因突變與甲狀腺外浸潤、淋巴結轉移、高 TNM 分期(Ⅲ期和Ⅳ期)有關系(P<0.05)。而 BRAFv600E基因突變與性別、平均年齡(或年齡>45周歲)和遠處轉移無關(P>0.05)。以上所有偏倚檢驗P>0.05被認為結果無發表偏倚。

3 討論

甲狀腺惡性腫瘤最多見的就是甲狀腺乳頭狀癌, 因而甲狀腺乳頭狀癌也成為研究的熱點, 關于檢測患者是否發生BRAFv600E基因突變的相關研究也越來越多, 但是對于BRAFv600E基因突變檢測是否能夠對甲狀腺乳頭狀癌患者進行預后判斷仍然有爭議［11］。國外已經有研究對各國的患者做出類似的Meta分析, 而本研究只針對中國甲狀腺乳頭狀癌患者進行分析, 對中國患者未來的治療更有臨床價值［11-13］。

研究結果表明在不同國家的臨床檢測出BRAFv600E基因突變率不同, 可能的主要原因是BRAFv600E基因突變在種族間存在差異, 中國檢測為陽性結果的比例普遍低于美國和韓國, 高于其他的亞洲和歐洲國家［14-17］。

關于突變指標主要是參照業內的公認標準, 因為甲狀腺乳頭狀癌患者一般不會在短時間內死亡, 所以不能以復發率或是死亡率作為預后估計, 目前在學術界主要把患者的性別年齡, 如年齡≥45周歲或者<10周歲的男性患者, 伴有淋巴結、甲狀腺外浸潤和高的臨床分析與預后有關［18］。根據本研究結果得出BRAFv600E基因突變是中國甲狀腺乳頭狀癌患者關于甲狀腺外浸潤、高TNM分期、淋巴結轉移和多灶性的預后評估指標［19］。

本研究結果未發現BRAFv600E基因突變與患者性別之間的關系, 有研究顯示, 相比女性患者, BRAFv600E基因突變更常見于男性患者身上。但是在本研究中僅篩選出一篇相關文獻認為BRAFv600E基因突變和患者性別有關, 但是納入該文獻進行Meta分析后仍然沒有得出BRAFv600E基因突變和患者性別之間的關系。關于年齡, 結果顯示無論是大于或等于45周歲的患者還是就所有患者的平均年齡來看, 都與BRAFv600E基因突變無明顯關系, 與Li 等 的 Meta 分析結果一致。

另外, 研究顯示BRAFv600E基因突變與甲狀腺外浸潤、淋巴結轉移和TNM分期等均有關(OR>1, P<0.05)［20］。本研究結果顯示發生BRAFv600E基因突變的甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴結轉移率54%明顯高于未突變組的36%(P<0.05), BRAFv600E基因突變會影響甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴結轉移率。所以根據本研究結果, 本文建議對于發現BRAFv600E基因突變的甲狀腺淋巴瘤的患者應該可以采取更為積極的治療方案可以減少治療后的復發, 應當及時的進行頸部淋巴結清掃術。本實驗結果還顯示, 遠處轉移與BRAFv600E基因突變無關(P>0.05)。但是許多有遠處轉移的甲狀腺乳頭狀癌患者會檢測不到遠處轉移, 因為遠處轉移的檢測技術尚不成熟,目前還沒有比較簡單的遠處轉移的方法, 所以關于BRAFv600E基因突變是否確實與遠處轉移有關, 還需要更多的研究和數據結果來支持。

本研究也做了偏倚檢驗, 檢驗結果是無明顯發表偏倚。需要說明的是本研究因為受到樣本數量較小的限制, 進行亞組分析的有效信息少, 選取的臨床病理學特征有限, 仍然有待于大樣本的實驗和更多的實驗做出進一步的研究才能得到更可靠的結果。

綜上所述, 根據本次對甲狀腺乳頭狀癌患者發生BRAFv600E基因突變的和未發生基因突變患者的Meta分析顯示,患者的BRAFv600E基因突變率為25%~84%, 總突變率為54.7%, BRAFv600E基因突變與甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴結轉移、甲狀腺外浸潤、高TNM分期等臨床病理學特征有關(P<0.05)。認為BRAFv600E基因突變是患者甲狀腺炎的保護因素, 應當對發生BRAFv600E基因突變的甲狀腺乳頭狀癌患者采取淋巴結清掃術等更為積極的治療方式。此外BRAFv600E基因突變可以作為甲狀腺乳頭狀患者的預后估計。本研究因為樣本有限, 因此還有待于更多更高質量關于BRAFv600E基因突變的甲狀腺乳頭狀癌患者的研究的發表。

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Investigation of BRAFv600Egene mutation in papillary thyroid carcinoma

LAI Ye-qian.
Department of Thyroid Surgery, Meizhou City People’s Hospital, Meizhou 514021, China

ObjectiveTo analyze the feasibility of BRAFv600Egene mutation as prognosis judgment for clinical pathological characteristics in papillary thyroid carcinoma patients.MethodsRelated literature of BRAFv600Egene mutation detection in papillary thyroid carcinoma patients before March 2014 were screened from major databases, and Newcastle-Ottawa scale was applied to grade the literature.Literature selected in this study graded 3~5 stars (9 stars as full mark), and authentic data were taken into Meta analysis by RevMan5.1.ResultsThere were totally 23 selected literature, including 2771 patients with papillary thyroid carcinoma (all

BRAFv600Egene mutation detection) in analysis of relationship between clinical pathological characteristics and BRAFv600Egene mutation in papillary thyroid carcinoma.Incidence of BRAFv600Egene mutation was 25%~84%, with mean incidence of BRAFv600Egene mutation as 54.7%.Meta analysis showed no obvious relationship between BRAFv600Egene mutation and patients gender, >45 years old or mean age, and distant metastasis (P>0.05).BRAFv600Egene mutation showed its relationship with exterior thyroid infiltration, lymphatic metastasis and high TNM staging (OR=2.17, 1.96, 2.42, P<0.01).ConclusionMeta analysis of BRAFv600Egene mutation and clinical pathological characteristics in Chinese papillary thyroid carcinoma patients showed prognosis evaluation by BRAFv600Egene mutation for lymphatic metastasis, exterior thyroid infiltration and high TNM staging.It’s necessary to note that due to undeveloped distant metastasis detection technique, there is no easy detection method for occurrence of distant metastasis in patients.Therefore, the viewpoint of relationship between BRAFv600Egene mutation and distant metastasis in this study requires more discuss and further verification by more research and data.

Papillary thyroid carcinoma; BRAFv600E; Meta analysis; Gene mutation

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.10.012

2017-03-27］

514021 梅州市人民醫院甲狀腺外科