苦碟子注射液聯合依達拉奉對急性腦梗死患者血清hs-CRP及內皮素影響研究

孫水平

·論著·

苦碟子注射液聯合依達拉奉對急性腦梗死患者血清hs-CRP及內皮素影響研究

孫水平

目的 探討苦碟子注射液聯合依達拉奉對急性腦梗死患者血清超敏C-反應蛋白(hs-CRP)及內皮素的影響。方法 選取初次發病的急性腦梗死患者74例，經CT或MRI證實，患者隨機分成2組，每組37例。2組均接受常規基礎綜合治療方案，對照組給予依達拉奉，靜脈滴注；研究組在上述基礎上給予苦碟子注射液，靜脈滴注。監測治療前后血清炎癥因子及血管內皮功能指標的變化，并比較其臨床療效。結果 與治療前比較，2組血清IL-6、TNF-α以及hs-CRP降低(P<0.01)，血漿ET-1降低(P<0.01)，NO升高(P<0.01)，NIHSS評分及梗死灶體積降低(P<0.01)，BI評分升高(P<0.01)；與對照組比較，研究組血清IL-6、TNF-α以及hs-CRP較低(P<0.01)，血漿ET-1較低(P<0.01)，NO較高(P<0.01)，NIHSS評分及梗死灶體積較低(P<0.01)，BI評分較高(P<0.01)，有效治療率較高(P<0.05)。結論 苦碟子注射液聯合依達拉奉治療急性腦梗死療效顯著，可促進神經功能恢復，提高日常生活能力，可能與降低hs-CRP及ET-1水平密切相關。

腦梗死急性；苦碟子注射液；依達拉奉；超敏C-反應蛋白；內皮素

腦梗死(CI)是指局部腦組織由于血液循環障礙、缺氧、血所致的軟化壞死[1]。急性腦梗死(ACI)約占全部腦卒中的70%[2]，發病急、進展快，具有較高致殘及致死率的臨床特點。ACI好發于中老年，隨著我國人口老齡化的日益加劇，其患病率呈逐年上升的趨勢，已成為神經內科常見的急癥之一。溶栓治療是治療ACI有效方法[3]，但由于其條件苛刻，臨床應用大大受到限制。目前，ACI主要治療方法包括抗凝治療、降纖治療、抗血小板治療以及神經保護劑等[4]。ACI急性期治療直接影響患者預后[5]，因此早期合理、有效的治療方案顯得極其重要。臨床上單一藥物治療ACI效果不理想，而苦碟子注射液聯合常規西藥可提高治療ACI療效。本研究將采用苦碟子注射液聯合依達拉奉治療急性腦梗死患者，觀察其對hs-CRP及內皮素的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月至2015年10月我院神經內科住院收治的急性腦梗死患者74例，均經CT或MRI影像手段證實，患者隨機分成2組。對照組37例，男20例，女17例；年齡41～74歲，平均年齡(57.69±8.14)歲；伴其他基礎疾病：高血壓17例，高血脂9例，糖尿病7例。梗死部位：基底節區18例，腦干3例，額葉2例，顳葉8例，枕葉4例，頂葉2例。研究組37例，男18例，女19例；年齡40～76歲，平均年齡(58.24±8.23)歲；伴其他基礎疾病：高血壓19例，高血脂11例，糖尿病5例。梗死部位：基底節區20例，腦干4例，額葉3例，顳葉5例，枕葉3例，頂葉2例。2組患者性別比、年齡、合并基礎疾病及梗死區等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：均符合中華醫學會神經病學分會制定《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中ACI相關診斷標準；初次發病，且發病時間<72 h，未予早期溶栓治療；年齡40～80歲，入院時無意識障礙，能積極配合治療；經我院醫學倫理會審核通過，本人簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：腦出血、出血性腦梗死以及短暫性腦缺血發作或伴嚴重深度昏迷；血壓控制不理想，收縮壓≥180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥110 mm Hg；伴急慢性感染性疾病、凝血機制障礙以及出血傾向；妊娠或哺乳期女性；伴嚴重并發癥，須采取急救措施；存在苦碟子注射液或依達拉奉用藥禁忌癥；依從性差或研究期間采用其他有效治療方案。

1.3 干預方法 患者均依據各自病情給予常規綜合治療方案，積極控制顱內壓，降血脂、控制血壓、血糖，糾正機體水電解質平衡。對照組給予依達拉奉注射液(商品名必存,南京先聲東元制藥有限公司)靜脈滴注，用法用量：30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml,30 min 內滴注，2次/d；研究組在上述基礎上給予苦碟子注射液(商品名悅安欣,沈陽雙鼎制藥有限公司)20 ml+5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d。2組均接受2周治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清炎性因子:于入院時及治療后抽取所有患者晨起空腹靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心10 min，分離血清于EP管中，置于-80℃冰箱中待測。采用ELISA法測定血清白介素-6(IL-6)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供；采用免疫比濁法測定血清超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒由上海信裕生物技術有限公司提供，上述操作均由專業人員嚴格按照說明書進行。

1.4.2 血管內皮功能相關指標:血漿內皮素-1(ET-1)濃度采用全自動放射免疫法測定，血漿一氧化氮(NO)濃度則采用化學發光法測定，試劑盒均由RD Systems公司提供，并依據說明書標準進行操作。

1.4.3 NIHSS及BI評分、梗死灶體積:采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)對所有患者治療前后神經功能缺損程度進行評估，且分值越高，代表神經缺損程度越嚴重；根據巴氏指數(BI)評價治療前后日常生活能力，分數越高表示日常生活能力越好；發病后72 h及治療結束后均行顱腦螺旋CT檢查，并以公式(腦梗死體積=長×寬×CT掃描層面數×層厚÷2)計算腦梗死病灶體積。

1.4.4 療效判定標準:臨床療效判定標準參照雷世文[7]文獻進行擬定如下：基本痊愈，NIHSS評分減少>90%，病殘0級，生活自理；顯著進步，NIHSS評分減少>45%，病殘1～3級，生活基本獨立；進步，NIHSS評分減少≥18%，可站立但需照料；無變化， NIHSS評分減少<18%，臥床休息；惡化，臨床癥狀、體征加重，NIHSS評分增加>18%。總有效=基本痊愈+顯著進步。

1.4.5 安全性評價:治療期間，密切監測所有患者血尿常規以及肝腎功能，記錄發生的任何不良反應事件，并積極給予對癥處理。

2 結果

2.1 2組血清炎性因子水平比較 與治療前比較，2組血清IL-6、TNF-α以及hs-CRP水平均顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，研究組血清IL-6、TNF-α以及hs-CRP水平顯著較低(P<0.01)。見表1。

表1 血清炎性因子水平比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，#P<0.01；t1為對照組治療前后比較，t2為研究組治療前后比較，t3為治療后對照組與研究組比較

2.2 2組血管內皮功能相關指標比較 與治療前比較，2組血漿ET-1水平顯著降低(P<0.01)，NO水平顯著升高(P<0.01)；與對照組比較，研究組血漿ET-1水平顯著較低(P<0.01)，NO水平顯著較高(P<0.01)。見表2。

表2 2組血管內皮功能相關指標比較 ±s

2.3 2組患者NIHSS及BI評分、梗死灶體積 與治療前比較，2組NIHSS評分及梗死灶體積均顯著降低(P<0.01)，BI評分顯著升高(P<0.01)；與對照組比較，研究組NIHSS評分及梗死灶體積均顯著較低(P<0.01)，BI評分顯著較高(P<0.01)。見表3。

2.4 2組療效比較 對照組總有效率為43.24%，研究組為75.68%，差異有統計學意義(Z=-2.551,P=0.011)。見表4。

3 討論

ACI是神經內科常見的腦血管疾病之一，研究顯示我國急性缺血性CI發病率明顯上升[8]。目前關于ACI發病機制被認為是腦血管長期動脈粥樣硬化形成血栓，從而阻塞血流運行，導致腦組織缺血、氧發生壞死。其嚴重程度主要由腦組織缺血范圍、持續時間以及缺血嚴重程度等因素決定。ACI病灶包括中心壞死區域以及周圍缺血半暗帶[9]，且缺血半暗帶是一個動態演變過程。ACI發病時局部腦組織血流量減少，使得其發生不可逆性損傷[10]，引起大量氧自由基的產生，從而導致水腫和神經細胞凋亡。因此針對ACI治療目的在于早期恢復缺血腦組織血供應量，盡可能去除局部腦組織氧自由基，避免再灌注損傷，促使神經功能恢復。若治療不及時，凋亡的腦細胞會引起興奮性氨基酸釋放、自由基形成過多及連鎖反應[11]，將進一步損傷腦組織，造成缺血再灌注損傷。

組別NIHSS評分(分)BI評分(分)梗死灶體積(cm3)對照組 治療前13.96±1.9234.76±4.8616.74±2.24治療后9.38±1.32*47.29±6.63*15.12±2.01*研究組 治療前14.12±2.0134.82±4.9216.80±2.19 治療后6.14±0.84*#64.25±9.11*#13.54±1.84*# t1值11.9579.2723.274 t2值22.28217.2906.933 t3值12.5969.1563.527

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，#P<0.01；t1為對照組治療前后比較，t2為研究組治療前后比較，t3為治療后對照組與研究組比較

表4 2組療效比較 n=37，例(%)

依達拉奉作為新型氧自由基清除劑，可清除局部腦組織缺血所致自由基及抑制脂質過氧化反應[12]，降低花生四烯酸所致的腦水腫。此外還能避免血管內皮細胞的損傷，發揮強效的缺血作用，從而抑制遲發性神經元凋亡，是目前循證醫學證實有效腦保護劑。中藥制劑可通過多靶點、多途徑起作用，針對ACI缺血病理生理環節具有多種功效，已在ACI急性期得到廣泛應用。苦碟子注射液含腺苷、黃酮、生物堿等活性成分，通過擴張腦血管、抗血小板聚集以及清除自由基多種功效[13]，防止血栓形成，減輕腦組織缺血再灌注損傷，從而發揮腦保護作用。苦碟子注射液對改善ACI神經功能缺損可能有效，但目前臨床傷缺乏辯證使用，有待深一步探討。

腦組織缺血損傷促進大量炎性因子釋放，誘導白細胞的集聚以及浸潤，激活免疫炎性反應，故其在ACI發生發展中具有關鍵作用。ACI患者血清TNF-α水平明顯升高，且與梗死面積大小密切相關[14]。IL-6在ACI繼發性腦損傷炎癥反應中發揮重要作用，通過損傷血管內皮細胞功能以及促進自由基產生、脂質過氧化從而加重腦損傷。ACI發病后，刺激hs-CRP的合成及釋放，誘導血管內皮細胞黏附分子的表達[15]，引起血管炎性反應，參與ACI的發生發展。內皮素是機體持續最久、作用最強的縮血管因子，ET-1直接作用內皮下平滑肌ET受體，從而使平滑肌收縮。NO是內皮依賴性舒張因子，具有調節血流、炎癥損害以及神經元興奮毒性等多種作用。正常情況下，機體ET-1和NO水平保持一定平衡狀態，但ACI患者血管內皮功能損傷，從而導致ET-1合成增加，NO分泌降低。

本研究結果顯示：與對照組比較，研究組NIHSS評分及梗死灶體積均顯著較低(P<0.01)，BI評分顯著較高(P<0.01)，有效治療率較高(P<0.05)，提示苦碟子注射液聯合依達拉奉治療急性腦梗死療效顯著，可減輕梗死病灶體積，促進神經功能缺損的恢復，提高日常生活能力，與張敏等[16]報道結果一致。其可能機制為抑制血清促炎癥因子以及ET-1濃度，促進NO抑制有關。

綜上所述，苦碟子注射液聯合依達拉奉可有效提高治療ACI療效，明顯減少腦梗死病灶體積，利于神經功能的恢復及預后，并有較高安全性，其可能與降低hs-CRP及ET-1水平密切相關。但由于研究時間過短，遠期療效及安全性有待進一步探討。

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100021 北京廣仁中西醫結合醫院

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2016-12-11)