中藥復方新藥的藥理學評價思考＊

趙軍寧

（四川省中醫藥科學院/四川省中醫藥轉化醫學中心/國家中醫藥管理局中藥質量生物評價重點研究室/四川省道地藥材系統開發工程技術研究中心/中藥品質評價與創新中藥研究四川省重點實驗室成都610041）

中藥復方新藥的藥理學評價思考＊

趙軍寧1,2＊＊

（四川省中醫藥科學院/四川省中醫藥轉化醫學中心/國家中醫藥管理局中藥質量生物評價重點研究室/四川省道地藥材系統開發工程技術研究中心/中藥品質評價與創新中藥研究四川省重點實驗室成都610041）

本文討論了新醫學模式對中藥復方新藥轉化的影響、中藥復方作用特點及作用原理研究現狀、中藥復方新藥藥理學評價的特殊考慮以及中藥復方新藥藥理學評價的重要作用，對于科學認識中藥復方作用特點和加快中藥復方新藥轉化具有重要意義。

中藥復方藥理學評價中藥新藥轉化醫學

1 新醫學模式對中藥復方新藥轉化的影響

傳統中藥復方轉化源于臨床實踐。無數醫學前輩為了減輕疾病痛苦，嘗遍各種草藥親自進行人體試驗，總結出治療各類疾病的草藥，神農嘗百草就是最典型的例證。古代醫家在很長一段時間試驗積累了很多草藥，并對草藥藥用價值進行評價。

醫學模式的發展和演變由最早的自然哲學、神靈主義到15世紀初的機械論，再到19世紀的生物醫學、社會生態以及20世紀的“生物-心理-社會”醫療模式，一直發展到現在的TIDEST模式＊＊＊、4P醫療模式＊＊＊＊和5P醫學＊＊＊＊＊。21世紀綜合環境、社會、心理、工程、生物的新醫療模式式，對新藥發現、新藥開發、新藥創制都產生了重大影響。

21世紀的醫學模式對中醫學是機遇還是挑戰？目前中醫學發展的問題是如何與這種新形勢醫學溝通和交流來促進共同發展。中醫提倡的是整體觀＊＊＊＊＊＊，西醫是還原論＊＊＊＊＊＊＊，這兩種迥然不同的醫學卻在21世紀精準醫學的提出而出現了交匯點，那么這兩種醫學能否共同發展是值得思考的問題。

值得注意的是，精準醫學具有豐富內涵和復雜概念，需要我們認真地思考和小心地解讀。精準醫學不能簡單地等同于個體化醫學（Personalized Medicine）。基因組測序是實現“精確醫學”的主要任務之一，但不能把實現“精確醫學”局限于基因組測序。

中醫在本質上是最符合個性化醫療的一種診療方式，同樣的病癥，中醫通過望聞問切的手段來確定病因，針對病人的個體差異確定處方。中醫辨證論治是個體化醫學（宏觀），但不完全符合現代精確醫學定義（微觀）。臨床與基礎的相互轉化是中醫藥發展的主線，中國在數千年前個性化治療就已初具雛形。“精準醫學”與中國傳統醫學中的“個性化治療”盡管沒有直接關系，但如今在精準醫療的世界發展格局中，中國具有天生的優勢。精準醫學所使用的基因測序、大數據方法既不屬于中醫、也不屬于西醫，這些技術誰用得好誰就具有優勢，因此中醫學可以有所建樹。精確醫學這一新醫學模式的出現將對中醫學研究成果轉化和醫療實踐產生重大影響，有可能改變人類維護健康和抗擊疾病的傳統模式。

2 中藥復方的作用特點及“桿秤原理”或者“適度調節原理”認識

中藥療效特點在于多成分聯合、劑量少、多靶點，但是作用時間長、效價活性低，長時間累積藥物也可達比較理想的最大藥理效應（效能）。中藥復方作用特點離不開中醫的辨證論治和理法方藥，辨證論治是理法方藥運用于臨床的過程，為中醫學的基本特色；理法方藥是中醫學關于診斷與治療操作規范的四大要素，臨床與基礎的相互轉化。

中醫本身也有藥理學理論。包括：四氣五味藥理學、歸經藥理學、升降沉浮藥理學、臟腑藥理學、治則藥理學、治法藥理學、方劑藥理學等。《圣濟經》中的中藥藥理學理論包括性味和法象。性味即《神農本草經》所載的四氣五味等，屬藥物的內在性質。法象即北宋儒學格物窮理，根據藥物的外形、顏色、質地等外部現象和藥物基原的習性、作用、自然界物種間的克制關系等來說明藥物的作用原理。目前中醫的藥理學發展較緩慢，現在的中藥藥理學主要借鑒了西醫的藥理學和藥動學。中醫藥理學直接融于中醫理論體系中，而西醫臨床一旦脫離現代藥理學很難指導處方開藥；此外，兩者理論差別也較大。

關于中藥復方的作用原理有幾個代表性學術觀點：1996年中藥復方作用“散彈理論”[1]，2000年多靶點、多環節、復雜網絡的整體調節作用的提出[2]，2014年中藥藥效物質的“顯效形式”、“疊加作用”和“毒性分散效應”的提出[3]。薛燕教授提出的中藥復方“散彈理論”成為當時中藥研究的重大突破，這一理論演變成后來的多靶點概念。多靶點、多環節、復雜網絡的整體調節作用是中藥復方作用的基本特點。蔡少青教授提出的中藥藥效物質的“顯效形式”及其作用機制（“疊加作用”及協同作用）的研究闡明，將為中藥的有效性以及如何有效提供更深入的、重要的科學證據；為中藥質量評價及質量控制提供全新的策略[3]。

以本課題組973中藥毒性理論假說為例，中藥在體外環境中有很多因素會影響中藥包括中成藥的療效。中藥有四氣五味、升降沉浮、歸經等特點，進入人體后體現在毒性物質基礎在體內的作用，主要為ADME或ADME/Tox的中藥評價思路，通過毒性成分的吸收、分布、代謝和排泄對靶器官產生毒效應，這種毒效應常表現為多種形式，這就是中藥多靶點、多途徑的表現形式（圖1）[4]。我們認為復方中藥作用原理最重要的特點有：中和原理和適度原則。可以稱之為中藥復方“桿秤原理”或者“適度調節原理”。中醫本身是中和的醫學，中和原理就是通過藥物偏性進入體內糾正體內的偏性，以偏糾偏。這也是中國傳統的桿秤思維，糾偏求平。陰代表“衡”，就是秤桿；陽代表“權”，就是秤砣。合適位置的確定則是依據理（病癥證-辨證審因）法（決定治法）方（選方）藥（用藥，選擇合適的藥物酌定用量），取決于疾病或者癥候的嚴重程度。適度，即中病即止，過猶不及。《醫學衷中參西錄》曰：“有病病當之，無病體受之”。《黃帝內經》曰：“有故無隕，亦無隕也”。

3 中藥復方新藥藥理學評價的特殊考慮

目前化學新藥通常通過靶點或者機理來找對應的藥物，臨床的一線藥物多來自于化學藥品。但這種思路在多靶點、多效應的中藥復方開發中存在爭議。從2012-2015年新藥審批結果來看，通過審批的中藥進入臨床和生產的比例很小。顯然，簡單套用化藥“成分+靶點”評價標準必然對中藥復方新藥轉化帶來極大困擾。下面是中藥復方新藥的轉化與創制有關藥理學評價的特殊考慮。

一是平衡原理問題。平衡點的確定是依據理（病癥證-辨證審因）、法（決定治法）、方（選方）、藥（用藥，選擇合適的藥物酌定用量），也取決于疾病或者癥候的嚴重程度。在這一原理中，中藥主要通過四氣五味糾正機體的偏性從而達到治療效果。因此，以偏糾偏是中藥藥理評價很重要的問題。中藥安全性問題一直是國內外關注的問題。根據毒性，中藥又分為毒劇藥（大毒）、烈性藥（有毒、小毒）和補益藥（平性），目前大多數中藥毒性安全性研究依據不充分，未能收到國際的廣泛認可，因此建立有效的風險/效益評估模型從而確保臨床使用安全十分必要[4]。

二是適度調節。大多數中藥復方都是藥效平和、不追求徹底消除病原的處方，起到適度調節作用；這種適度調節作用保護了機體內環境、保護了自身抗病能力、保護了機體免疫力。微小作用的長時間累積效應，效能（藥物的最大效應）＞效強（藥物到達一定效應所需的劑量，它反映藥物與受體的親和力）可能是中藥的優勢。如放化療可能較大程度地殺死腫瘤細胞，但也對免疫系統造成較大損傷，因此中和作用生物療法受到重視，這也可能是中藥復方的優勢。

圖1 中藥毒性理論“多因-多點-多毒-多制”的復雜網絡體系框架[4]

三是有效性終點判定問題。藥品上市、中藥研究中有效性終點判定上有利于中藥復方優勢和特色的發揮。有效性終點判定可以針對癥候、體征、疾病轉歸以及生物標志物。生物標志物（Biomarker）是指可以標記系統、器官、組織、細胞及亞細胞結構或功能的改變或可能發生的改變的生化指標，具有非常廣泛的用途。生物標志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新藥或新療法在目標人群中的安全性及有效性。效應生物標志物在中藥復方多靶點藥效評價體現得更加完整。

四是多成分多靶點綜合（整合）效應與臨床定位的關系。臨床定位可以針對疾病、證候或者癥狀以及有助于改善疾病的其他指標。中藥復方存在多靶點綜合機制和非單一物質基礎、靶點或者信號通路的特點，因此在復方藥效評價上更注重其藥理作用，包括主要藥效學和次要藥效學[5]。

五是安全性問題，不能忽視微小毒性。中藥復方是公認的低毒性、低活性的藥物，但其中的微小毒性不容忽視。有些中藥復方通過了藥理檢測，卻在臨床使用上出現安全性問題而中止試驗。因此，現代生物制劑檢測手段，尤其是針對中藥微小毒性的微毒測試能否反映中藥毒性是值得關注的問題[6,7]。

4 中藥復方新藥藥理學評價的重要作用

中藥復方新藥轉化首先考慮的是用藥需求，要體現中藥復方的特色和臨床優勢，以保證藥品安全、有效和質量可控。目前正在醞釀討論的中藥新藥注冊管理新的分類方法，建議把中藥注冊分為創新藥、改良性創新藥、經典名方、同方類似藥、進口藥等5類。其中，中藥來源的成分、部位、復方都屬于創新藥是一個非常大的進步，更為符合臨床應用有效、安全的藥品屬性。“藥品”被研發，得到政府許可在大規模人群中使用，前提是其“效益”大于“風險”。新藥上市實際是風險和收益平衡的問題，絕對安全并非新藥評價的主要問題，患者獲得臨床療效是否大于風險才是關注重點。

中藥臨床研究比較豐富、詳細，相比之下，前期的藥理學研究相對薄弱，這是我們需要解決的問題。中藥藥理學以中醫理論還是現代藥理理論為指導仍然有待探究。中藥藥理學與植物藥理學有許多相似之處，不同的是中藥藥理學是指在“中醫理論指導下”的中藥藥理學問題，而植物藥理學則是按照系統分類，如作用于中樞神經系統、作用于心腦血管系統等分類來進行的。中藥要做出劑量-藥效的原則，要做到第一作用、第二作用、第三作用和作用譜的原則。因此，中藥必須應用“藥效學”原理加以認定；也只有通過“藥效學”的認定才可能得出規律。由于現在中藥藥理學大多是在中醫藥理論指導下進行，到底是按“中醫理論指導下”進行分類，還是按現代醫藥學理論分類已形成爭議，只有在積累了大量真實的數據才有可能找到定論。

1薛燕.中藥復方散彈理論——論中藥復方現代研究方法.北京：中國環境科學出版社,1996.

2任平,黃熙.新概念藥物的源泉之一：方劑血清靶成分.中草藥, 2000,31(8)：637-638,附1.

3徐風,楊東輝,尚明英,等.中藥藥效物質的“顯效形式”、“疊加作用”和“毒性分散效應”——由中藥體內代謝研究引發的思考.世界科學技術-中醫藥現代化,2014,16(4)：688-703.

4趙軍寧,楊明,陳易新,等.中藥毒性理論在我國的形成與創新發展.中國中藥雜志,2010,35(7)：922-927.

5Zhao J N,Yan L C,Liu Q C,et al.Studies on the ADME/Tox characteristics of Xiao Chai Hu Tang in caco-2 cell model.The 16th world congress of basic and clinical pharmacology(World Pharma),2010.

6趙軍寧,鄢良春.基于Microtox技術(微毒測試)的中藥綜合毒性快速評價.世界中醫藥,2014,9(2)：137-144.

7趙軍寧,葉祖光.傳統中藥毒性分級理論的科學內涵與《中國藥典》(一部)標注修訂建議.中國中藥雜志,2012,37(15)：2193-2198.

Pharmacological Evaluation on New Drugs of Chinese Materia Medica

Zhao Junning
(Sichuan Academy of Chinese Medical Sciences,Sichuan Center for Translational Medicine of Traditional Chinese Medicine,Key Laboratory of State Administration of Traditional Chinese Medicine for Quality and Bioassessment of Chinese Medicine,Sichuan Research Center for Genuine Medicine Development System Engineering Technology,Key Laboratory of Sichuan Quality Evaluation and Innovation of Chinese Medicine,Chengdu 610041,China)

The Influence of new medical model on the transformation of traditional Chinese medicine(TCM)compound, the function and principle of Chinese herbal compound,the special consideration on pharmacological evaluation of TCM compound prescription,and the important role of pharmacology evaluation on TCM compound were discussed.

Chinese medicine compound,pharmacological evaluation,new drugs of Chinese materia medica,translational medicine

10.11842/wst.2017.03.009

R285

A

（責任編輯：馬青，責任譯審：王晶）

2017-04-01

修回日期：2017-04-01

＊科學技術部國家重點基礎研究發展計劃“973計劃”項目（2009CB522801）：有毒中藥毒效學和靶器官毒作用規律研究，負責人：趙軍寧；科學技術部國家支撐計劃項目（2012BAI29B10）：川產道地藥材整合式全產業鏈技術集成與示范，負責人：趙軍寧；科學技術部“重大新藥創制”科技重大專項（2015ZX09501004-001-005）：基于Microtox（微毒）測試的中藥安全性快速檢測、質量控制與風險預警新技術研究，負責人：趙軍寧；科學技術部“重大新藥創制”科技重大專項（2011ZX09401-304）：成都生物醫藥產業創新孵化基地，負責人：趙軍寧；國家自然基金委面上項目（81073047）：基于“功效-毒性-物質”新型并行性中藥質量評價模式研究，負責人：趙軍寧；國家自然基金委面上項目（81470180）：基于Microtox技術的中藥毒性分級原理與標準研究，負責人：趙軍寧；四川省科技廳科技支撐計劃項目（2013sz0115）：川產道地藥材資源普查、質量控制、產品研發與認證示范研究，負責人：趙軍寧。

＊＊通訊作者：趙軍寧，本刊副主編，研究員，博士生導師，主要研究方向：中藥藥理（毒理）、中藥質量生物控制以及道地藥材系統研究開發。

＊＊＊TIDEST模式：找靶點（Targeted）、整合（Integrated）、以數據為基礎（Data-based）、循證為基礎（Evidence-based）、系統醫學（Systems Medicine）、轉化醫學（Translational Medicine）。

＊＊＊＊4P醫療模式：預測（Prediction）、預防（Prevention）、個性化（Personalization）、參與（Participation）。

＊＊＊＊＊5P醫學：predictive medicine,preventive medicine,personalized medicine,participate medicine,precision medicine（精準醫學）。＊＊＊＊＊＊中醫“無欲觀”（即整體觀）由“神”而及于“形”。

＊＊＊＊＊＊＊西醫“有欲觀”（即還原論）對事物的認識由“形”（徼）而及于“神”（妙）。