宮頸癌疫苗產業化研究

曹歡歡

摘要：宮頸癌疫苗在中國市場登錄的消息引起了巨大的轟動。文章綜合分析了宮頸癌疫苗的作用機制、安全性和有效性，闡述了已上市宮頸癌疫苗的銷售情況，總結了國內宮頸癌疫苗的研究進度，指出了宮頸癌疫苗產業化的可行性和市場前景分析以及產業化面臨的機遇和挑戰。

關鍵詞：宮頸癌；疫苗；產業化；研制周期；銷售情況 文獻標識碼：A

中圖分類號：R737 文章編號：1009-2374（2017）10-0001-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.10.001

1 宮頸癌概述

世界范圍內，每年大約有25萬人因宮頸癌而死亡，幾乎所有的宮頸癌都是由特定型別的人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的。生殖器HPV感染在有性生活的男性和女性中是非常普遍的，病毒主要是通過性交傳播，當粘膜上皮發生微創時，病毒會進入基底膜進行感染。當感染不能被免疫系統控制時，病毒將持續存在，隨著基因表達失調、細胞增生、損害堆積，會導致宮頸癌前病變，若干年后發展成為癌癥。

2 宮頸癌疫苗

早期研究表明L1病毒樣顆粒誘發強烈的免疫應答，經過大范圍的臨床試驗并獲得監管機構批準的用于預防HPV的疫苗有三種，分別是GlaxoSmithKline生產的雙價疫苗（含有HPV16和18抗原）、Merck生產的四價疫苗（含有HPV6，11，16和18抗原）和九價疫苗（含有HPV6，11，16，18，31，33，45，52，58抗原）。這三種疫苗已經分別于2006、2007和2015年在國外130多個國家或地區上市。

3 疫苗安全性和有效性

已上市宮頸癌疫苗采用三針免疫程序（WHO在2014年10月，建議15歲以下的女孩采用兩針免疫程序），與無疫苗組對比，均能夠產生很強的免疫應答。評估發現抗體持續時間大約為10年，因此認為疫苗有10年的保護期。

截至2013年，超過1.44億劑四價疫苗和0.41億雙價疫苗在世界范圍內銷售。監測系統顯示疫苗接種后昏厥是四價疫苗的主要不良事件。在英國和荷蘭，二價疫苗也出現了昏厥的不良事件。世界衛生組織全球疫苗咨詢委員會（WHO GAC）對二價疫苗和四價疫苗進行了多次安全性數據審核。

4 宮頸癌疫苗經濟效益

在國際市場，宮頸癌疫苗是全球銷售額第二大疫苗產品，據Kalorama Information公司統計，2009年全球疫苗市場達221億美元，同年宮頸癌疫苗的銷售額高達19.45億美元，占全球疫苗市場的8.80%。四價疫苗Gardasil（佳達修）自2006年上市以來，以平均每年十多億美元的銷售額占據市場主導地位，并于2015年實現19億美元的最高年度銷售額。

5 宮頸癌疫苗產業化機遇和挑戰并存

5.1 國內市場可行性與前景分析

我國現有9～45歲女性人口數量超過1億，女性新生兒出生率約1000萬人/年，假設按照市場售價600元/人份（三針免疫）、接種率20%來計算，預計國內宮頸癌疫苗市場規模的基數將超過120億元，并且每年有10億～50億元的新增市場。

廈門萬泰滄海生物技術公司和上海澤潤生物科技有限公司是目前國內宮頸癌疫苗報批及產業化進度居于領先地位的兩家企業，分別于2012年和2014年開始Ⅲ期臨床試驗。

5.2 疫苗產業化面臨諸多挑戰

5.2.1 企業競爭。面對宮頸癌疫苗的巨大市場，多家生物制藥企業爭相開展研究，筆者從國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心查詢到國內宮頸癌疫苗注冊

進度。

2016年7月18日，葛蘭素史克（GSK）宣布，人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗[16型和18型]（商品名：希瑞適）獲得中國國家食品藥品監督管理總局的上市許可，成為中國首個獲批的預防宮頸癌的HPV疫苗，這無疑警示國內宮頸癌疫苗研究企業應當加快產業化步伐。

5.2.2 投入和成本控制。國內宮頸癌疫苗從早期研發到商業化生產通常需要耗費10～15年的時間和5億～8億元的投入，這不僅是對投資人的一種挑戰，也是對研究者的一種考驗。根據測算，企業如果要按照中國2010新版GMP和WHO的GMP建立符合要求的生產線通常需要約3億～5億元的資金投入。

面對高額的前期投入和日常運營成本，企業通過優化技術平臺、擴大生產規模、采用多種渠道融資等手段來控制成本是一個正確的選擇。以廈門萬泰為代表的大腸桿菌表達平臺具有生長周期短、培養成本低、收率高的優勢，缺點是宿主細胞壁含有脂多糖導致蛋白粗提液中內毒素含量高，進而造成下游分離純化比較困難。以上海澤潤為代表的酵母系統具有細胞密度高、生產規模易放大等優勢，缺點是目標蛋白容易降解。

5.2.3 研制周期。由于疫苗研發及審評的特殊性，疫苗研發周期漫長，往往需要十余年的時間。宮頸癌疫苗由于其臨床終點的特殊性，其臨床試驗特別是三期臨床試驗的時間更長。

近幾年來的相關研究證實：在特定的條件下HPV的持續性感染可以作為CIN2/CIN3的替代終點。WHO也最終于2015年發布了新的指導原則，支持持續性感染（間隔6個月以上至少連續兩次標本陽性）可以作為組織學病變（如CIN2/CIN3）的替代終點，此即意味著可以通過預防相應型別的HPV病毒持續性感染的有效性來評價宮頸癌疫苗的臨床保護效果。

6 結語

宮頸癌疫苗在世界范圍內上市10年以來，顯著降低了疫苗接種區域的宮頸癌及其相關疾病的發生率，極大地提高了女性身體健康水平，截至2015年，超過2億劑疫苗的使用量充分證實了宮頸癌疫苗的安全性和有效性。國外兩家生產企業取得了令人矚目的銷售業績，使得國內多家制藥企業爭相開展宮頸癌疫苗研究。

參考文獻

[1] Rolando Herrero，Paula Gonzalez，Lauri E Markowitz.Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation[J].Lancet Oncol，2015，（16）.

（責任編輯：黃銀芳）