經皮微波消融同步肝動脈化療栓塞治療胃腸胰神經內分泌腫瘤肝轉移的臨床療效

高珊珊 浦 寧 樓文暉 吳夢飛 陳 頤 龔高全 劉凌曉△ 王小林

(1上海市影像醫學研究所 上海 200032; 2復旦大學附屬中山醫院介入治療科,3普外科 上海 200032)

經皮微波消融同步肝動脈化療栓塞治療胃腸胰神經內分泌腫瘤肝轉移的臨床療效

高珊珊1,2浦 寧3樓文暉3吳夢飛2陳 頤1,2龔高全1,2劉凌曉1,2△王小林1,2

(1上海市影像醫學研究所 上海 200032;2復旦大學附屬中山醫院介入治療科,3普外科 上海 200032)

目的 研究經皮微波消融(microwave ablation,MWA)同步肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)治療胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs)肝轉移的安全有效性以及預后影響因素。方法 回顧性分析2013～2016年接受經皮MWA同步TACE治療的19例GEP-NENs伴肝轉移患者。根據mRECIST標準評估客觀療效,利用SPSS 21.0軟件統計分析患者總生存期(overall survival ,OS)、無進展生存期(progression free survival ,PFS)及相關預后影響因素。結果 所有患者均可評價療效:完全緩解(complete remission,CR) 1例(5%),局部緩解(partial remission,PR) 3例(16%),疾病進展(progressive disease,PD) 7例(37%),疾病穩定(stable disease,SD) 8例(42%),有效率(response rate,RR)為21%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為63%。全組患者的中位PFS和中位OS分別為25和34個月,1年、3年生存率分別為95%、84%。單因素生存分析發現,血清CA199,肝轉移灶病理WHO分級以及肝轉移灶腫瘤負荷是患者生存預后的主要風險因素,其中肝轉移灶WHO分級達到G3往往提示患者中位OS較差(P<0.05),而肝轉移灶腫瘤負荷與中位PFS呈負相關性(P<0.05)。此外,經皮MWA同步TACE治療GEP-NETs后,CgA水平較術前明顯降低,且大部分降至正常水平(P<0.05)。結論 經皮MWA同步TACE是治療GEP-NENs肝轉移的安全有效方法。

微波消融; 動脈化療栓塞; 胃腸胰神經內分泌瘤; 肝轉移

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms,NEN)是一類起源于臟器神經內分泌細胞和肽能神經細胞,具有顯著異質性及惡性潛質的腫瘤,其中以胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic NEN,GEP-NENs)最為常見,約占NEN的50%～70%。過去普遍認為NEN在消化系統中并不常見,但近年來,隨著診療技術和病理診斷的進步,其檢出率明顯增加,以致發病率也呈遞增趨勢[1]。臨床根據其是否具有外分泌功能以及相應面色潮紅、出汗、腹瀉等癥狀,分為功能性和無功能性神經內分泌腫瘤,約60%～90%的GEP-NENs屬于無功能性腫瘤,由于早期缺乏明顯的臨床癥狀,發現時大多已處于相對晚期且伴有肝轉移[2]。Karl等[3]對3 851例手術切除的胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic NEN,pNEN)患者進行回顧性分析發現遠處轉移是pNENs患者預后的獨立危險因素。國內也有數據證明遠處轉移屬于GEP-NENs復發的高危因素,與預后明顯相關,與Karl等的研究結果相一致[4]。因此首發診斷為GEP-NENs肝轉移患者的預后往往也較差。盡管目前臨床上有多種治療NEN伴肝轉移的方式且手術切除是唯一可能治愈的方法,但是伴有Ⅱ型或Ⅲ型肝轉移的患者并不能耐受轉移灶完全切除術,因此只有很少一部分的患者可以接受手術治療[5]。此外,其他的姑息性治療手段,包括生長抑素類似物治療、分子靶向藥物治療、選擇性內部放射治療和肽受體放射性核素治療等,雖可減少腫瘤負荷和控制疾病進展,但療效并不顯著,且惡心及血壓、血糖升高等不良反應明顯[6]。因此,臨床急需尋找一種新的治療方法來提高GEP-NENs伴肝轉移患者的生活質量,延長生存期。熱消融包括射頻消融(radio frequency ablation,RFA)與微波消融(microwave ablation,MWA)因安全、微創、可重復性且操作簡單等特點,已經越來越被認可并臨床推廣。研究表明,MWA在消融直徑、效率、散熱效果以及手術時間等方面已經明顯優于RFA。已有證據表明,MWA同步TACE治療肝內膽管細胞癌是安全有效的,并可以顯著減少栓塞過程中化療藥物的使用劑量[7]。并且,MWA同步TACE治療理論上可實現栓塞供養腫瘤病灶的主要動脈同時消滅腫瘤邊緣因MWA不徹底而殘留的腫瘤細胞。GEP-NENs中國專家共識中針對肝臟局部病灶的處理中也明確提出TACE以及熱消融常用于控制pNENs 的肝轉移灶,有效率超過50%,在癥狀緩解、腫瘤標志物下降以及影像學縮小等方面臨床受益明顯[8]。近年來,復旦大學附屬中山醫院開展了MWA同步TACE治療在GEP-NENs肝轉移患者中的應用,對于無法手術切除的患者達到了一定的療效。本文回顧性的分析了我院接受MWA同步TACE治療GEP-NENs肝轉移患者的療效及預后影響因素。

資 料 和 方 法

一般資料 收集從2013年5月至2016年10月,在我院接受MWA同步TACE治療的19例GEP-NENs肝轉移患者的資料。回顧性分析入組患者中男性12例(65%),女性7例(35%),年齡33～70歲,平均(55.8±9.5)歲。原發腫瘤均為單發,其中例為功能性2例,無功能性17例,且其中3例發現時原發病灶已經無法手術,行原發部位手術后切除的16例患者中,1例是先發現肝轉移部位病灶后,經過病理診斷后發現原發病灶位置,2例經介入治療術后對原發部位腫瘤進行根治性切除術。原發腫瘤有9例位于胰腺、5例位于胃部、5例位于結腸。肝臟轉移部位最大腫瘤直徑約0.8～5.8 cm,平均(2.94±1.42)cm。本組病例均行肝穿刺活檢通過鏡下形態學診斷標準及對標志性神經內分泌蛋白免疫組織化學染色,如嗜鉻粒蛋白A (chromogranin A,CgA)、神經特異性烯醇化酶(neuro-specific enolase,NSE)、突觸素(synaptophysin,Syn)等,均證實為GEP-NENs。按WHO分級標準:6例為神經內分泌瘤G1,9例為神經內分泌瘤G2,4例為神經內分泌癌G3。8例患者有局部淋巴結浸潤,2例有肝外遠處轉移(表1)。

入選標準 (1)根據影像學(超聲、CT、MRI)檢查,血清腫瘤標記物、特異的臨床癥狀、病史與體征及術中穿刺病理等資料,確診為GEP-NENs肝轉移;(2)影像學資料(或聯合術中探查)表明腫瘤邊界及侵犯情況,確認肝轉移病灶無法行根治性手術切除;(3)中性粒細胞計數>3.5×109/L,血小板計數>45×109/L;血肌酐<115 μmol/L;凝血酶原時間延長<3 s;(4) ECOG評分≤2;(5)胃腸胰神經內分泌腫瘤局部肝轉移病灶直徑<6 cm;(6)排除TACE以及微波消融相關禁忌證;(7)患者自愿接受MWA同步TACE治療術。

表1 19例患者的臨床基本資料

排除標準 (1)門靜脈栓塞以及伴有嚴重肝、腎功能障礙;(2)膽紅素>6 mg/dL、有凝血障礙或嚴重的出血傾向;(3)嚴重感染;(4)肝腫瘤負荷> 75%;(5)合并嚴重高血壓、心臟病或腦血管疾病等。

治療方法 所有患者入院后,接受MWA同步TACE治療前進行全面篩查,確保患者符合入組標準,可以進行MWA同步TACE治療,避免出現致命性的術中或術后并發癥。患者術前常規行平掃+增強CT/MRI掃描,對腫瘤大小、數量以及與周圍鄰近血管、臟器的關系等進行影像學評估,為制定手術計劃提供依據。具體手術過程如下:

患者仰臥位,心電監護,取右側股動脈穿刺點,常規消毒鋪巾,以2%利多卡因5 mL局麻穿刺部位。穿刺右股動脈成功后,引入5F鞘,以5F RH導管插管經股動脈到腹主動脈,然后到達腹腔干的分支,最后到達肝固有動脈,超選供應腫瘤的小動脈分支。常規行肝臟和腸系膜上動脈造影,評估血管解剖特點、腫瘤血供和門靜脈開放等情況。術中結合術前CT/MRI影像學表現在超聲(sonoscape S40)引導下對局部肝轉移病灶進行定位,定位后以2%利多卡因局麻穿刺部位,14 G微波穿刺針(南京維京九洲醫療器械研發中心)沿最大徑進入該病灶中心層面,針尖超過該病灶遠端約0.5 cm。根據患者肝臟局部病灶大小及性質設置合適的熱消融條件,術中超聲實時引導下可見該病灶及周邊均勻高回聲。消融結束后拔出消融針,再次造影顯示原腫瘤染色區域染色情況,血供豐富的病灶一般先用表阿霉素20 mg加碘油混懸液注入阻塞腫瘤供血動脈小分支,碘化油的劑量主要取決于血液供應、腫瘤大小和數目及肝臟功能,最后用明膠海綿顆粒阻塞供血動脈主干,直到血流停滯。對于腫瘤染色不顯著的肝轉移病灶,我們則會以選擇(300～500 μm)明膠海綿顆粒栓塞進一步加強栓塞供腫瘤血管分支。為了避免治療后肝功能失代償,對于肝臟腫瘤負荷超過50%的患者,我們采用選擇性肝臟分葉栓塞進行介入治療,每次重點栓塞左右一側葉病灶,1個月后再重點栓塞另一側,選擇周期性介入治療的方案治療。同時從肝動脈導管選擇原發病灶供血動脈進行灌注化療:草酸鉑(100 mg/m2)+表阿霉素30 mg。首次經TACE同步MWA治療的5例患者,因術后出現新的肝轉移病灶再次選擇TACE同步MWA治療。所有患者術后24 h監測生命體征,常規進行鎮痛、保肝、止吐、抑酸、預防性使用抗生素等處理,以防肝膿腫等并發癥。術后1天監測肝腎功能以及血常規變化,患者一般情況恢復,給予出院。根據患者治療后的具體情況,囑患者間隔約1～3個月后門診隨訪復查。

療效評價 3個月之內或者下一次門診復查時進行療效評估,包括患者主訴、癥狀、體征、肝轉移病灶體積變化、常規實驗室檢測(血常規、血生化、腫瘤標志物和肝功能)和影像學檢查(MRI或CT)。根據mRECIST標準[9],分為4組:(1)完全緩解(complete remission,CR):所有目標病灶(動脈期增強顯影)全部消失;(2)局部緩解(partial remission,PR):目標病灶(動脈期增強顯影)的最大直徑總和縮小≥30%,多個病灶:選取2～5個最大病灶進行測量;(3)疾病穩定(stable diaease,SD):腫瘤體積減少<30%,或增大>20%;(4)疾病進展(progressive disease,PD):目標病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和增加≥20%或者出現新的腫瘤病灶。RR=CR+PR,DCR=CR+PR+SD。

隨訪 所有患者出院后進行電話隨訪以及門診復查,隨訪至2016年12月25日。總生存期(overall survival,OS)的定義為從患者首次接受TACE開始至患者死亡或發生截止事件的時間。無進展生存期(progression free survival,PFS)定義為從接受MWA同步TACE治療開始至疾病出現進展或患者死亡的時間。患者下一次門診復查時評估為SD及以上的患者會進行下一次介入治療,直到患者身體條件不可以耐受介入手術治療時停止。患者每次治療前復查肝、腎功能、血常規、出凝血以及NSE、CgA、 CEA、CA199等神經內分泌腫瘤相關標志物,并與上一次治療前的檢查結果相比較。

結 果

影像學評估 19例患者經過分析前后影像學資料,依據mRECIST標準評價客觀療效,所有患者均可評價療效,1例CR (5%)(圖 1),3例PR (16%),7例PD (37%),8例SD (42%),RR為21%,DCR為63%。

A:Preoperative CT scan indicated a lesion with abundant blood supply in the right lobe of liver and occupation upon pancreatic tail and spleen in arterial phase.B:The angiography in the first intervention operation prompted multiple tumor staining with abundant blood supply during arterial phrase in the liver.C:DSA angiography after TACE with MRA indicated the range of ablation was beyond the tumor edge,the tumor staining disappeared,and peripheral blood staining increased after congestion and edema,which exhibited a complete ablation.D:Two years after TACE with MRA,the MR dynamic enhancement in early arterial phrase showed the range of complete ablation in right lobe of liver was decreased compared to the previous with no peripheral enhancement or new lesions.

圖 1 60歲男性胰腺NEN肝轉移行超聲引導下MWA同步聯合TACE治療

Fig 1 MWA combined with TACE was performed on a 60-year- old male with the pancreas NEN with liver metastasis

生存分析 本研究隨訪截止日期為2016年12月25日,隨訪時間(17.7±14.6)個月(隨訪時間窗:1～44個月),19例患者中除3例患者死亡外其余16例均存活。1名患者因為消化道大出血搶救無效死亡,2名患者由于腫瘤終末期患者全身器官衰竭死亡。并沒有發現治療相關并發癥引起的死亡。全組患者的中位PFS和中位OS分別為25和34個月。1年和3年生存率分別為95%和84%。單因素生存分析發現,肝轉移灶病理WHO分級以及肝轉移灶腫瘤負荷是患者生存預后的主要風險因素,其中肝轉移灶WHO分級達到G3往往提示患者中位OS較差(P=0.019,圖2),而肝轉移灶腫瘤負荷與中位PFS呈負相關性(P=0.005)。

A:Kaplan-Meier estimate of OS.B:Kaplan-Meier estimate of PFS.C:OS of patients with different WHO classification.

圖2 患者生存分析

Fig 2 Analysis on survival time of patients

術中、術后并發癥 術中所有患者均可耐受手術。術中未見皮膚燒傷、對比劑外滲,新生動靜脈瘺形成。碘油栓塞后,靶病灶區域染色基本消失。術后3天內19例患者出現輕度發燒、中上腹部疼痛,經積極對癥處理后癥狀緩解。部分患者會出現不同程度的化療反應:惡心、嘔吐、便秘等,經內科處理后癥狀消失。19例患者術前丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)分別為(24.2±7.8)U/L和(27.5±10)U/L。術后3天部分患者ALT、AST升高明顯。但是術后1個月ALT和AST分別降至(20.5±6.5)U/L和(14.2±6.7)U/L,差異無統計學意義。介入治療前后膽紅素差異無統計學意義。術后均未出現膽道損傷,肝、腎功能衰竭等并發癥,1例胰十二指腸術后患者同步消融術后出現肝膿腫,經積極穿刺引流膿液后患者膿腔自凈(圖 3),31個月后因上消化道出血死亡。

統計學方法 采用SPSS21.0版軟件進行統計學處理。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

討 論

GEP-NENs臨床上較為少見,可分為功能性和無功能性,兩者在形態學上無并無明顯差異,前者腫瘤細胞會分泌激素及活性胺等引起相應的臨床綜合征。肝臟是GEP-NENs最常見的轉移部位,對伴有肝轉移的患者的治療長期以來一直是個棘手的問題。GEP-NENs肝轉移灶多呈多中心性,僅10%患者轉移病灶局限于某一肝段或者葉而行根治性手術切。本組患者中大多數患者肝臟表現為多發轉移灶,占89%。對于GEP-NENs肝轉移患者往往缺乏有效的治療方式,TACE、RFA、MWA等姑息性治療手段在臨床上已經被廣泛用于無法手術切除肝轉移灶者的治療。有文獻報道,RFA能夠徹底消融直徑3 cm的直腸癌肝轉移,效果等同于肝切除術[10]。但是,RFA由于熱沉效應,比較容易出現碳化,而影響其RFA范圍及效果,而MWA是利用水分子在微波震蕩電場的劇烈運動摩擦生熱導致細胞凝固性壞死,不受熱沉效應的影響,且能在更短時間內達到更完全、更大范圍的腫瘤滅活。此外,MWA還可以實現同一病灶多點消融以及多個病灶同時消融,有效的擴大了消融區范圍[11]。越來越多的證據表明,MWA不僅能對腫瘤產生直接殺傷作用,而且還改變了腫瘤內的免疫格局,增強了局部的抗腫瘤免疫應答。有研究發現,MWA后熱休克蛋白(HSP70)表達增加在激活抗腫瘤免疫反應中起著關鍵作用,細胞內的HSP通過抑制細胞凋亡保護組織免受損傷,而分泌至細胞外的HSP則參與各種抗原免疫過程,促進腫瘤特異性抗原的表達,誘導特異性CD4+和CD8+T淋巴細胞反應,從而增強機體抗腫瘤免疫[12]。眾所周知,TACE能夠發現常規對比增強CT或磁共振成像看不見的一些微小病灶,因此術中可以有效地處理這些微小病灶,同步TACE治療過程中可以及時發現MWA相關并發癥,如出血或動靜脈短路等,并作出及時處理。本組病例我們采用超聲引導下先行MWA后即刻行TACE治療,這樣可進一步提高瘤體周邊未受到消融的區域和受到亞致死熱損傷腫瘤組織的藥物濃度,以及對化療藥物的敏感性,使得局部壞死更徹底,可進一步解決局部復發率的問題。如果先行TACE再做MWA的話,可能會造成圖像干擾,及殘留部分病灶。已有文獻報道MWA同步TAC治療大肝癌以及巨塊型肝癌臨床療效顯著,并且有效地減少了碘油以及化療藥物用量,減少肝臟不良反應,明顯改善患者預后[13]。本組中1例(1/6)患者腫瘤原發灶先行胰十二指腸切除術后又接受MWA同步TACE治療,術后發生肝多發膿腫,考慮腸道細菌返流所致膽源性感染,與文獻報道膽腸手術后48%的肝膿腫發生率相比較低[14],說明在提前1天腸道清潔準備,圍手術期合理應用抗生素及術后密切隨訪下,可以明顯降低并發癥發生率。

A:Gastrinoma in stage of G2 was detected by post-operative pathology after Child operation.Three years later,Contrast-enhanced CT scan indicated strengthening signals in the inside left hepatic lobe during early arterial phrase.B:TACE with MRA operation.C:One month after surgery,MRI scan showed multiple abscesses were observed in the right hepatic lobe with a high fever ten days after operation.D:After positive treatment with puncture drain and antibiotics,the vomica was self-purified and remained stable condition.Massive hemorrhage of upper gastrointestinal tract leading to death was occurred.

圖3 MWA同步TACE術后肝右葉多發膿腫

Fig 3 Right liver lobe with conventional multiple abscesses after MWA combined with synchronous TACE

我們臨床研究發現,接受WMA聯合TACE治療的患者中位PFS為25個月,中位OS為34個月,相比于Kitano等[15]報道的TACE單獨治療NET肝轉移的中位OS 28個月顯著延長。有研究表明,3年隨訪MWA同步TACE治療腸癌肝轉移中1年和2年的總存活率分別為46.7%和25.4%,而中位PFS 為5個月,中位OS為11.0個月[16]。Robert 等[17]報道5年隨訪單純MWA治療NET肝轉移的中位OS為18個月,中位PFS為8個月。相比之下,MWA同步TACE治療GEP-NENs不可切除的肝轉移能夠明顯延長患者生存期。單因素生存分析發現,肝轉移灶病理WHO分級,接受治療時肝轉移灶腫瘤負荷大小是患者預后的主要影響因素,當WHO分級達到G3時,往往提示患者的預后相對較差,本組有4例G3患者,按照指南先行化療,進展后行MWA同步TACE治療,對病灶行減瘤處理。其中2例存活時間超過24個月。提示我們需要前瞻性的精確分層的臨床研究來進一步驗證NEN-G3肝轉移患者是否應該接受MWA同步TACE治療。而對于腫瘤分級為G1/G2,分化良好以及血供豐富的病灶,進行MWA同步TACE治療后生存期及臨床獲益明顯。與文獻報道結果相一致[18]。血清腫瘤標志物CA199、CEA、AFP是消化道來源腫瘤以及原發性肝癌患者術后最常用的隨訪指標。但是本研究發現其在無功能NEN肝轉移患者當中普遍處于正常范圍,差異并無統計學意義。考慮這也是影響GEP-NENs早期發現以及預后監測的一大難題。CgA廣泛分布于神經內分泌細胞的嗜鉻性顆粒內,由于其半衰期較長而成為評估整個神經內分泌系統活性的重要指標。中國臨床腫瘤學會神經內分泌腫瘤專家委員會明確提出CgA是GEP-NENs中最常用的腫瘤標志物,可用于協助診斷、指導治療和評估療效,還可用于伴隨肝轉移患者的隨訪[8]。相關臨床研究表明,血漿CgA與NEN腫瘤的分級、分化有關,且診斷價值優于NSE,血漿CgA在早期診斷功能性與非功能性神經內分泌腫瘤中敏感性分別為54.9%和63.2%。一旦患者血漿CgA水平明顯升高,往往提示預后較差[19]。并且在治療過程中監測血漿CgA 動態變化也具有重要價值[20]。本研究隨訪發現19例患者治療前血漿CgA和NSE分別為(178.4±104.4)ng/mL和(20±14.9)ng/mL,同步治療1個月后患者血漿CgA和NSE水平分別為(57.6±29.4)ng/mL和(13.4±7.4)ng/mL,較術前明顯降低,且大部分降低至正常水平(P值分別為0.003和0.093),有利于患者預后。血漿CgA水平診斷NENs可能與腫瘤的大小、分級與分化有關,但生長抑素類似物以及某些疾病等可以影響血漿CgA水平。所以在選擇CgA 檢測方法及解讀結果時應特別謹慎[19]。血漿CgA 是診斷pNENs的首選生化指標,而神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)患者的血漿CgA大部分為陰性,此時檢測NSE可協助NEC的診斷及隨訪[8]。隨著精準醫學的提出,分子靶向治療已經成為近年來醫藥研究的熱點,對于GEP-NENs伴肝轉移分子靶向治療的問題,新型多靶向性的蛋白酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼以及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑伊維莫司治療轉移性的pNETs 已經顯示出一定的療效及耐受性[21-22],但還缺乏分層大樣本的前瞻性頭對頭對照臨床研究。由于本文僅為一個小樣本回顧性研究,不可避免地存在著一些偏倚,我們后續也將會有樣本量更大的臨床前瞻性研究來驗證和豐富我們的結論。

本研究結果表明MWA同步TACE治療GEP-NENs肝轉移是安全有效的,本療法在擴大手術適應證的同時,與單一治療相比未發現其他不良反應;術中實時動態DSA提高了肝轉移病灶的顯示率,結合術中超聲可進一步明確腫瘤大小、數目、與周圍血管關系以及微小病灶;能及時發現術中出血、動靜脈瘺、對比劑外滲等并發癥,并可及時處理。MWA同步TACE治療不僅可以針對肝轉移病灶進行治療,同時對無法切除的原發病灶進行局部灌注化療,延長了患者的無疾病進展時間,并且治療間隔相對延長,總體提高了生存率。此外,綜合評估患者肝轉移灶WHO分級、腫瘤負荷大小以及血清CgA,針對不同患者個體化制定更為合理、有效的綜合治療方案,對提高疾病治療有效率、改善患者的預后將具有重要的意義。

[1] FRILLING A,AKERSTROM G,FALCONI M,etal.Neuroendocrine tumor disease:an evolving landscape[J].EndocrRelatCancer,2012,19(5):R163-R185.

[2] FALCONI M,ERIKSSON B,KALTSAS G,etal.ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors[J].Neuroendocrinology,2016,103(2):153-171.

[3] BILIMORIA KY,TALAMONTI MS,TOMLINSON JS,etal.Prognostic score predicting survival after resection of pancreatic neuroendocrine tumors:analysis of 3851 patients[J].AnnSurg, 2008,247(3):490-500.

[4] HAN X,XU X,JIN D,etal.Clinicopathological characteristics and prognosis-related factors of resectable pancreatic neuroendocrine tumors:a retrospective study of 104 cases in a single Chinese center[J].Pancreas,2014,43(4):526-531.

[5] KULKE MH,BENSON AR,BERGSLAND E,etal.Neuroendocrine tumors[J].JNatlComprCancNetw,2012,10(6):724-764.

[6] CHUNG C.Management of neuroendocrine tumors[J].AmJHealthSystPharm,2016,73(21):1729-1744.

[7] YANG GW,ZHAO Q,QIAN S,etal. Percutaneous microwave ablation combined with simultaneous transarterial chemoembolization for the treatment of advanced intrahepatic cholangiocarcinoma[J].OncoTargetsTher,2015,8:1245-1250.

[8] 中國臨床腫瘤學會神經內分泌腫瘤專家委員會.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識(2016年版)[J].臨床腫瘤學雜志,2016,21(10):927-946.

[9] LENCIONI R,LLOVET JM.Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma[J].SeminLiverDis,2010,30(1):52-60.

[10] WANG J,LIANG P,YU J,etal.Clinical outcome of ultrasound-guided percutaneous microwave ablation on colorectal liver metastases[J].OncolLett,2014,8(1):323-326.

[11] LUCCHINA N,TSETIS D,IERARDI AM,etal.Current role of microwave ablation in the treatment of small hepatocellular carcinomas[J].AnnGastroenterol,2016,29(4):460-465.

[12] CHU KF,DUPUY DE.Thermal ablation of tumours:biological mechanisms and advances in therapy[J].NatRevCancer,2014,14(3):199-208.

[13] 司增梅,錢晟,劉嶸,等.微波消融同步聯合TACE治療大肝癌和巨塊型肝癌的臨床療效分析[J].復旦學報(醫學版),2016,43(5):563-568.

[14] WOO S,CHUNG JW,HUR S,etal.Liver abscess after transarterial chemoembolization in patients with bilioenteric anastomosis:frequency and risk factors[J].AJRAmJRoentgenol,2013,200(6):1370-1377.

[15] KITANO M,DAVIDSON GW,SHIRLEY LA,etal. Transarterial chemoembolization for metastatic neuroendocrine tumors with massive hepatic tumor burden:is the benefit worth the risk?[J].AnnSurgOncol,2016,23(12):4008-4015.

[16] WU ZB,SI ZM,QIAN S,etal.Percutaneous microwave ablation combined with synchronous transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of colorectal liver metastases:results from a follow-up cohort[J].OncoTargetsTher,2016,9:3783-3789.

[17] MARTIN RC,SCOGGINS CR,MCMASTERS KM.Safety and efficacy of microwave ablation of hepatic tumors:a prospective review of a 5-year experience[J].AnnSurgOncol,2010,17(1):171-178.

[18] SORBYE H,WELIN S,LANGER SW,etal.Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3):the NORDIC NEC study[J].AnnOncol,2013,24(1):152-160.

[19] HAN X,ZHANG C,TANG M,etal.The value of serum chromogranin A as a predictor of tumor burden,therapeutic response,and nomogram-based survival in well-moderate nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors with liver metastases[J].EurJGastroenterolHepatol,2015,27(5):527-535.

[20] WANG YH,YANG QC,LIN Y,etal.Chromogranin A as a marker for diagnosis,treatment,and survival in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm[J].Medicine(Baltimore),2014,93(27):e247.

[21] RAYMOND E,DAHAN L,RAOUL JL,etal. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J].NEnglJMed,2011,364(6):501-513.

[22] YAO JC,SHAH MH,ITO T,etal. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors[J].NEnglJMed,2011,364(6):514-523.

Clinical value of percutaneous microwave ablation combined with synchronous transarterial chemoembolization for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms with liver metastases

GAO Shan-shan1,2, PU Ning3, LOU Wen-hui3, WU Meng-fei2, CHEN Yi1,2, GONG Gao-quan1,2, LIU Ling-xiao1,2△, WANG Xiao-lin1,2

(1ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China;2DepartmentofInterventionalRadiology,3DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To investigate the safety,effectiveness and prognosis of percutaneous microwave ablation (MWA) combined with synchronous transarterial chemoembolization (TACE) to treat of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs) with liver metastases (LMs).

Methods This retrospective study included 19 cases of GEP-NENs with LMs patients who

percutaneous MWA combined with synchronous TACE treatment from 2013 to 2016.The mRECIST standard was selected to assess the curative effect.SPSS 21.0 software was applied in the statistical analysis of overall survival (OS),progression-free survival (PFS) and factors related to prognosis.Results All patients were capable of curative effect evaluation,including 1 case of complete remission (CR),3 cases of partial remission (PR),7 cases of progressive disease (PD) and 8 cases of stable disease (SD) respectively accounting for 5%,16%,37%,42%,which exhibited 21% of response rate (RR) and 63% disease control rate (DCR).In the present study,the median OS and median PFS was respectively 25 months and 34 months,and the one-year survival and three-year survival was respectively 95% and 84%.Serum CA199,the WHO classification of LMs and the tumor burden of LMs were the major risk factors of prognosis through single factor analysis of survival,which showed that G3 of the WHO classification of LMs predicted a poor OS (P<0.05) and tumor burden of LMs was negatively related to PFS (P<0.05).It was obviously observed that serum CgA was decreased by the therapy of percutaneous MWA with synchronous TACEfor GEP-NENs (P<0.05). ConclusionsPercutaneous MWA combined with synchronous TACE is a safe and effective method to treat GEP-NENs with LMs.

microwave ablation; transarterial chemoembolization; gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms; liver metastases

國家自然科學基金青年項目(81201170);上海市衛生和計劃生育委員會科研項目(20160277,20134458);上海市慈善基金會榮昶專項基金

R735.9

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.003

2017-01-05;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:liu.lingxiao@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Youth Project of National Natural Science Foundation of China (81201170),the Fund from Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (20160277,20134458),and Rong Chang Special Fund of Shanghai Charity Foundation.