591例肝硬化患者門靜脈血栓形成的危險因素分析

李 玲 陸申新 崔春曉 曾曉清 陳世耀

(復旦大學附屬中山醫院消化科-復旦大學循證醫學中心 上海 200032)

591例肝硬化患者門靜脈血栓形成的危險因素分析

李 玲 陸申新 崔春曉 曾曉清 陳世耀△

(復旦大學附屬中山醫院消化科-復旦大學循證醫學中心 上海 200032)

目的 研究內鏡治療預防肝硬化食管胃靜脈曲張再出血患者門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)形成的相關危險因素。方法 回顧性分析2008-2013年間就診于復旦大學附屬中山醫院消化科行內鏡治療預防食管胃靜脈曲張再出血的肝硬化患者,收集相關臨床資料,對可能影響PVT形成的因素進行單因素分析和多因素Logistic回歸分析。結果 研究共納入患者591名,分為PVT組(n=122,20.64%)和無PVT組(n=469,79.36%)。單因素分析顯示兩組間MELD評分、血紅蛋白、血小板計數、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、血尿素氮、切脾比例差異存在統計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸發現:MELD評分、血尿素氮降低、D-二聚體升高、脾臟切除史是與PVT形成相關的獨立危險因素(P值分別為0.016,0.026,0.014和<0.001)。結論 肝硬化患者應定期隨訪MELD評分、肝功能、D-二聚體水平及腹部超聲,對有脾臟切除史的患者需給予更高警惕。

肝硬化; 食管胃靜脈曲張; 門靜脈血栓; 危險因素

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指發生在門靜脈系統內的血栓,其在一般人群中的患病率約為1%[1],在肝硬化患者中PVT的發生率約為7%～28%[2-6],而在已診斷的PVT患者中肝硬化患者占22%～28%[1,7]。PVT的存在會進一步減慢門靜脈血流速度、加重門靜脈高壓,從而可能加速肝功能失代償、增加肝硬化患者食管胃靜脈曲張出血率,并影響內鏡止血成功率和預防再出血療效[8],同時也增加肝移植患者術后死亡率[9]。曾有研究發現肝硬化患者中促凝因子第三抗凝血酶因子(anti-thrombin III,AT-III)明顯高于抗凝因子蛋白C (protein C,PC),因此認為肝硬化患者的高凝狀態是導致了PVT的產生原因之一[10]。其他國內外相關研究中門靜脈血流速度<15 cm/s (OR=44.9,P<0.001)[3]、糖尿病史(OR=2.15,P=0.01)、血紅蛋白水平(OR=0.972,P=0.02)[4]、最大側支循環的流量(HR=3.922,P<0.000 1)[5]、大食管胃靜脈曲張(≥2級)(HR=2.14,P=0.004)、凝血酶原時間(HR=0.82,P=0.03)[11]、脾切除術史(OR=3.179,P=0.042)、曲張靜脈硬化劑治療史(OR=2.508,P=0.037)、糖尿病史(OR=2.244,P=0.039)、血紅蛋白(OR=1.013,P=0.002)[12]、FIB水平(OR=0.351,P=0.031)[13]、D-二聚體水平(OR=13.420,P=0.001)及Child-Pugh評分(OR=10.237,P=0.014)[14]等均被認為是PVT形成的相關危險因素。但是現有研究樣本量較小、研究人群特征各異,各研究之間很少有結論能夠互相驗證,因而目前尚無PVT危險因素相關Meta分析發表。

我國肝硬化患者中乙肝病毒感染為主要病因的占半數以上,并且行脾切除術緩解門靜脈高壓的比例高于國外,因此國外相關肝硬化患者PVT的危險因素不一定適用于國內患者。曾有食管胃靜脈曲張破裂出血史的肝硬化患者其預后與無出血史的患者相比更差,近年來隨著內鏡技術的飛速發展,內鏡治療越來越多的用于預防肝硬化患者食管胃靜脈曲張破裂出血或再出血,研究這部分患者PVT的危險因素有助于發現PVT高危患者,為預防和及時治療PVT提供依據,進而改善預后。本文通過回顧性研究的方法分析該部分患者PVT形成的危險因素,以期為預防、診斷、治療肝硬化PVT形成高危患者提供證據,幫助延緩整個肝硬化的病情進展、減少并發癥、改善預后。

資 料 和 方 法

病例選擇 連續納入2008年1月1日至2013年12月31日于復旦大學附屬中山醫院首次行內鏡治療預防食管胃靜脈曲張破裂再出血的肝硬化患者。肝硬化依據病史、體格檢查、輔助檢查結果,參照2015年慢性乙型肝炎防治指南、2015年丙型肝炎防治指南和2010酒精性肝病診療指南等相關診斷標準進行判斷。PVT診斷依據超聲或計算機斷層顯像(computerized tomography,CT)/磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的結果進行判斷。納入標準:年齡大于18周歲、有食管胃靜脈曲張破裂出血史、未曾接受過內鏡治療、未曾接受經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)治療、入院時有PVT相關檢查資料者、住院治療并有完整臨床資料者。排除標準:合并惡性腫瘤(肝癌或其他部位的惡性腫瘤)。

數據收集 回顧性查閱所有納入研究患者的病史、首次入院時實驗室指標及輔助檢查結果,根據首次入院時是否合并PVT將患者分為PVT組與無PVT組。記錄并分析PVT組與無PVT組患者的年齡、性別、Child評分、MELD評分等一般情況,紅細胞(red blood cell,RBC)、白細胞(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、血鈉(natrium,Na)、D-二聚體、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、國際標準化比值(international normalized ratio,INR)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)等實驗室檢查,CT/MRI影像學檢查結果以及肝硬化原因、是否合并糖尿病、有無脾臟切除術史、既往出血次數等臨床特點。

統計學處理 所有采集的數據均使用SPSS 20.0軟件進行處理。首先進行單因素檢驗:正態分布的計量資料以均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗;非正態分布的計量資料以均數±四分位數范圍(interquartile range,IQR)表示,組間比較采用秩和檢驗;計數資料采用構成比表示,組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P<0.2的變量納入Logistic回歸模型,最終得出與肝硬化患者PVT發生相關的獨立危險因素。

結 果

一般情況 共有591例患者納入研究,其中PVT組122例(20.64%),無PVT組469例(79.36%)。排除患者組成情況見表1,共有522例。

表1 排除患者構成表

591名患者的臨床特征見表2。其中共有132名(22.34%)患者既往有脾切除術史,其中PVT組56人,無PVT組76人。在內鏡治療方面,每一位患者在此次入院后接受至少1次內鏡治療(包括:內鏡下套扎治療、內鏡下套扎聯合組織膠注射、內鏡下胃底組織膠注射)。

表2 591名患者臨床特征

aHepatitis B cirrhosis (n=319),hepatitis C cirrhosis (n=20);bAlcoholic cirrhosis (n=62),cholestatic cirrhosis (n=28),autoimmune cirrhosis (n=22),cryptogenic cirrhosis (n=81),schistosomal cirrhosis (n=53),overlap syndrome (n=1);cAll the patients were hepatitis B cirrhosis combined with schistosomal cirrhosis.

PVT危險因素的單因素分析 結果顯示兩組患者中MELD評分、RBC、Hb、PLT、WBC、TBIl、ALT、BUN、Cr、D-二聚體、PT、切脾比例、腹水比例、既往出血次數差異存在統計學意義(P<0.2,表3、4)。

表3 肝硬化患者PVT形成危險因素的單因素分析(連續性變量)

表4 肝硬化患者PVT形成危險因素的單因素分析(分類變量)

aFive patients of mixed reasons of liver cirrhosis were analyzed in the viral liver cirrhosis group.

PVT危險因素的多因素非條件Logistic回歸分析 將所有單因素分析中P<0.2的因素:MELD評分、RBC、Hb、PLT、WBC、TBIL、ALT、BUN、Cr、D -二聚體、PT、切脾比例、既往出血次數,共13項因素代入多因素非條件Logistic回歸模型進行分析。在用“進入法”進行回歸分析后,MELD評分、BUN、D -二聚體、脾臟切除史是與PVT形成相關的獨立危險因素(P值分別為0.016,0.026,0.014,和<0.001),結果見表5。

討 論

目前大部分研究者認為PVT會對肝硬化患者的預后產生不利影響,但是在肝硬化患者PVT的危險因素研究方面,尚無較為一致的意見。納入本研究的均為既往有肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血史、行第1次內鏡治療預防再出血的患者,其中20.64%的患者在入院時已經合并PVT,發生率與既往文獻報道的相符[1]。患者中54%為乙型肝炎后肝硬化,90%以上為肝功能Child A/B級,既往接受過脾臟切除的有22.34%,針對該患者人群的研究,已報道的尚不多。

表5 肝硬化患者PVT形成危險因素的多因素Logistic回歸分析

本研究中MELD評分為PVT形成的獨立危險因素(OR=1.08,95% CI:1.01～1.16,P=0.021)。有研究顯示PVT的發生與肝功能水平有關,多發生在Child B/C級的患者中[5]。Zocco等[3]的研究表明MELD評分≥13分,PVT發生的風險增加。MELD評分是評價肝病患者肝功能水平的一種方法,2000年Malinchoc等[15]最早采用MELD評分來預測終末期肝病行TIPS術后患者的死亡率,并且證實其可用來預測終末期肝病患者的術后生存時間及死亡率。與Child-Pugh評分相比,其更多地納入實驗室指標,同時除外肝性腦病、腹水等不同醫師評價可能會有較大偏差的指標。但是由于MELD評分沒有考慮門靜脈高壓并發癥對患者實際預后的影響,因此尚不能代替Child-Pugh評分在評估肝病患者預后中的地位,兩種評分方式在臨床工作中均有使用。本研究中兩組患者見Child-Pugh評分無明顯差異,而MELD評分為獨立危險因素,提示MELD評分在肝功能代償期的患者中預測PVT形成的效率高于Child-Pugh評分。

脾切除史作為PVT發生的危險因素已被許多研究證實。肝硬化患者脾臟切除術后PVT的發生率可達24.3%～62.5%[16-18],脾切除術將PVT發生率提高3～10倍[12,16]。本研究中,有脾切除史的患者PVT的發生風險是無脾切除術史患者的5.47倍(OR=5.47,95% CI:2.81～10.65,P<0.001)。其除了與患者術前的肝功能狀態、出凝血情況有關外,手術對血管的直接損傷、術中出血或補液不足造成微循環血量不足、血液黏滯度增加、脾切除時脾靜脈的殘端較長易形成盲袋導致血液淤滯、術后門靜脈壓力降低、血流量減少、流速減慢[18]以及脾切除術后血小板數量短期內驟升[19]等均可增加PVT發生的風險。本研究中多數患者切脾后并未接受正規的抗凝/抗血小板治療,因此無法得知切脾與PVT產生之間的先后順序。根據本研究的結果,建議肝硬化患者切脾術后定期接受影像學檢查檢測PVT的發生,盡早發現并治療PVT,是否給予預防性抗凝,根據患者特點予以個體化治療。

D -二聚體水平增高可反映繼發性纖溶活性增強,因此被廣泛應用于血栓性疾病的診斷、鑒別診斷、病情監測及預后判斷中。本研究發現D -二聚體升高是肝硬化患者PVT形成的獨立危險因素,國內外均有類似研究結果發表,2015年發表的一項納入21篇相關文獻的Meta分析認為D -二聚體是肝硬化患者PVT形成的診斷標記,并且對于接受了緩解門脈高壓手術后的患者尤為重要[20],2016年國內的研究同樣支持該結論[21]。因此監測肝硬化患者的D -二聚體水平有助于早期發現PVT,對于外科手術降門脈壓力術后患者,D -二聚體聯合血小板或許可以更好地預測PVT的發生。對于內鏡治療后患者,相關指標是否有同樣良好的預測作用尚需前瞻性研究證實。

尿素是人體蛋白質代謝的主要終末產物,氨基酸脫氨基產生NH3和CO2,兩者在肝臟中合成尿素。血尿素氮水平降低,從一個側面反映了肝硬化患者整體營養狀況較差。

本研究存在以下不足:首先,由于是單中心研究并且研究對象未納入接受外科手術或藥物治療預防食管胃靜脈曲張再出血的患者,因此存在選擇偏移。其次,本研究為回顧性研究,在病史數據的收集上無法避免回憶偏倚。研究中所有PVT患者均為部分性PVT,因回顧性研究的時間局限性,導致無法明確其是否為PVT自發再通的結果。最后,在PVT診斷方面,由于患者入院時間不同,接受的影像學檢查方式未能統一,各種檢查方式在PVT方面的靈敏度和特異度存在差異,本研究中未按影像學檢查類型對患者進一步分層,故存在PVT診斷的假陰性病例,可能會對研究結果產生混雜影響。因此本研究結論尚需要更多的前瞻性大樣本量研究幫助明確。

上述研究結果顯示肝硬化患者PVT的發生受到多因素的影響,提示PVT形成不僅與出凝血功能失衡有關,更與肝功能狀態相關。MELD評分高、D -二聚體增高、BUN降低、有脾切除史是肝硬化食管胃靜脈曲張患者發生門脈血栓的獨立危險因素。肝硬化患者應定期隨訪MELD評分、肝功能、D -二聚體水平及腹部超聲,對有脾切除史的患者應給予更高的警惕。密切隨訪高危患者有助于及時發現PVT并采取措施。

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Risk factor analysis for portal vein thrombosis in 591 patients with liver cirrhosis

LI Ling, LU Shen-xin, CUI Chun-xiao, ZENG Xiao-qing, CHEN Shi-yao△

(DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,FudanUniversity-Evidence-basedMedicineCenterofFudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To observe the risk factors for portal vein thrombosis (PVT) in cirrhotic patients prior to receiving endoscopic treatment to prevent gastroesophageal varices rebleeding.Methods A retrospective analysis was conducted on cirrhotic patients admitted to Zhongshan Hospital,Fudan University from 2008 to 2013 for secondary prevention of gastroesophageal varices bleeding via endoscopic treatment.Relevant information and data were collected,followed by an univariate analysis and multiple Logistic regression analysis in attempt to identify potential factors affecting the formation of PVT. Results Totally 591 patients were enrolled in the present study and were classified as present-PVT group (n=122,20.64%) and absent-PVT group (n=469,79.36%).Univariate analysis showed that MELD score,hemoglobin,platelet count,total bilirubin,alanine aminotransferase,blood urea nitrogen,splenectomy ratio all achieved statistical significance between the two groups (P<0.05).The multiple Logistic regression showed that MELD score,lowered blood urea nitrogen,elevated D-dimer and history of splenectomy were independent factors associated with the formation of PVT (Pvalues were separately 0.016,0.026,0.014 and <0.001). Conclusions

Cirrhotic patients should receive regular surveillance for MELD score,liver function,D-dimer and portal vein ultrasonography,especially in patients

with a previous history of splenectomy.

liver cirrhosis; gastroesophageal varices; portal vein thrombosis; risk factors

R575.2+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.006

2016-09-12;編輯:王蔚)

上海市科學技術委員會科研計劃項目(15411950501)

△Corresponding author E-mail:chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Scientific Research Projects from Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (15411950501).