血清FSH、LH、PRL與漿液性卵巢癌臨床病理特征及預后的關系

崔蕾，郭飛，閆曄，潘明霞，董羊羊，薛鳳霞

血清FSH、LH、PRL與漿液性卵巢癌臨床病理特征及預后的關系

崔蕾，郭飛，閆曄，潘明霞，董羊羊，薛鳳霞△

目的探討血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、催乳素（PRL）與漿液性卵巢癌臨床病理特征及預后的關系。方法選擇2000年1月—2015年12月在天津醫科大學總醫院婦產科住院治療的漿液性卵巢癌患者73例。采用Mann-Whitney U檢驗分析患者血清FSH、LH、PRL與臨床病理特征的關系，采用Kaplan-Meier（K-M）分析不同臨床病理特征患者生存率差異，多因素COX比例風險回歸模型分析漿液性卵巢癌患者預后的影響因素。結果年齡＞50歲組血清FSH、LH水平顯著高于年齡≤50歲組，絕經組血清FSH、LH水平顯著高于未絕經組（均P＜0.05），其他不同臨床病理特征分組患者間血清FSH、LH水平差異無統計學意義；不同臨床病理特征分組患者間血清PRL水平差異均無統計學意義。單因素分析顯示，血清FSH水平高（＞40.13 IU/L）、血清PRL水平高（＞14.96 μg/L）、FIGO分期（Ⅲ+Ⅳ）的患者預后差（均P＜0.05）；血清LH水平與患者預后無關（P＞0.05）。COX多因素回歸分析顯示，血清 PRL＞14.96 μg/L 是影響漿液性卵巢癌預后的危險因素[HR（95%CI）為 3.530（1.180～10.557），P=0.024]。結論絕經后婦女血清中FSH、LH水平較絕經前顯著升高，PRL與漿液性卵巢癌患者預后有關。

卵巢腫瘤；卵泡刺激素；促黃體激素；催乳素；預后；漿液性卵巢癌

5年生存率在30%～40%［2］。流行病學研究發現漿液性卵巢癌好發于絕經后婦女，口服避孕藥、妊娠（尤其是多胎妊娠）及哺乳期延長可以降低促性腺激素水平，從而降低卵巢癌的發生風險；而初潮早、絕經遲、多囊卵巢綜合征（PCOS）婦女體內促性腺激素水平高，患卵巢癌風險增加［3］，提示內分泌因素對于卵巢癌的發生具有一定的作用［4］。體外實驗證實卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、催乳素（PRL）能夠促進卵巢癌細胞的增殖、遷移及侵襲［5］，抑制卵巢癌細胞凋亡［6］，誘導卵巢上皮發生上皮間質轉化（EMT）［7］，提示 FSH、LH、PRL 有可能參與卵巢癌的進展。目前國內外對于FSH、LH、PRL與卵巢癌關系的研究主要側重于機制方面。本研究通過分析

73例漿液性卵巢癌患者術前血清FSH、LH、PRL水平與漿液性卵巢癌患者臨床病理特征及預后的關系，旨在為評估漿液性卵巢癌患者預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2000年1月—2015年12月在天津醫科大學總醫院婦產科住院治療的漿液性卵巢癌患者，均行手術治療，術后病理證實為漿液性卵巢癌，且術前未行放療、化療或激素治療，術前均行性激素六項檢查的患者73例納入本研究。患者年齡 38～82歲，平均（58.78±9.44）歲。

1.2 方法 血清FSH、LH、PRL、患者的年齡、FIGO分期、病理分級、是否絕經、腹水細胞學檢查結果、腹水量、腫瘤直徑等臨床及病理資料均從病歷資料中獲取。按卵巢上皮性癌2013年國際婦產科聯盟（FIGO）新分期標準重新分期，請病理醫生重新復核病理分級。腫瘤直徑、腹水量、血清FSH、LH、PRL 的中位數分別為 10 cm、300 mL、40.13 IU/L、24.9 IU/L、14.96 μg/L，以中位數作為臨界值進行分組。對73例患者進行隨訪，隨訪起始時間為患者確診為漿液性卵巢癌的時間，通過電話或門診等方式對患者進行隨訪，截止時間為2016年12月31日。總生存時間（OS）定義為從確診到死于漿液性卵巢癌的時間，失訪、隨訪截止時仍健在以及患者死于其他疾病定義為刪失。本研究所使用資料均取得患者或家屬的知情同意。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0進行統計學處理。計量資料服從正態分布者以±s表示；不服從正態分布者以M（P25,P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。單因素生存分析應用Kaplan-Meier法，組間比較行Log-rank檢驗。多因素生存分析應用COX回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清FSH、LH、PRL水平與患者臨床病理特征之間的關系 年齡＞50歲組血清FSH、LH水平高于年齡≤50歲組，絕經組血清FSH、LH水平高于未絕經組（均P＜0.01），其余不同臨床病理特征分組患者間血清FSH、LH水平差異無統計學意義。不同臨床病理特征分組患者間血清PRL水平差異均無統計學意義，見表1。

Tab.1 Relationship between serum FSH,LH,PRL and different clinicopathological characteristics in patients with serous ovarian cancer表1 血清FSH、LH、PRL與漿液性卵巢癌臨床病理特征之間的關系 M（P25，P75）

2.2 隨訪結果 隨訪時間2.1～175.7個月，中位隨訪時間29.3個月；死亡14例，病死率19.18%；失訪8例，失訪率10.96%。

2.3 生存分析

2.3.1 單因素分析 臨床分期晚［（Ⅲ+Ⅳ）期］、血清FSH＞40.13 IU/L、血清 PRL＞14.96 μg/L 的患者預后較差（P＜0.05）；其余不同臨床病理特征患者間生存率差異無統計學意義，見表2。

Tab.2 Univariate analysis of serum FSH,LH,PRL and prognosis in patients with serous ovarian cancer表2 血清FSH、LH、PRL與漿液性卵巢癌患者預后的單因素分析

2.3.2 多因素分析 以血清FSH（＞40.13 IU/L=1，≤40.13 IU/L=0）、血清 PRL（＞14.96 μg/L=1，≤14.96 μg/L=0）為自變量，以生存結局（生存或失訪=0，死亡=1）和生存時間為因變量，進行多因素分析。結果顯示血清PRL＞14.96 μg/L是影響漿液性卵巢癌患者死亡的危險因素（P=0.024），見表3，生存曲線見圖1。

Tab.3 Analysis of prognostic factors in patients with serous ovarian cancer表3 漿液性卵巢癌患者預后的影響因素分析

Fig.1 Survival curves of serum PRL and clinical prognosis of patients with serous ovarian cancer(COX regression analysis)圖1 血清PRL與漿液性卵巢癌患者預后的生存曲線

3 討論

流行病學研究顯示卵巢癌好發于絕經后婦女，原因可能為絕經后婦女雌激素水平降低，誘導下丘腦釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），進而刺激垂體釋放FSH和LH所致，其中釋放FSH較LH更多。本研究73例漿液性卵巢癌患者中絕經者56例，未絕經者17例，絕經后血清FSH、LH水平較絕經前明顯升高，符合卵巢癌流行病學特征。既往研究發現PCOS患者、圍絕經期婦女及因無排卵而接受促性腺激素治療的婦女血FSH、LH水平升高而致患卵巢癌風險增加［8-9］，提示FSH、LH可能參與卵巢癌的發生［10］。體外實驗證實FSH、LH可誘導卵巢上皮發生EMT［11］，促進 EOC 細胞增殖、遷移、侵襲［4-5］，抑制EOC細胞凋亡［6,12］，提示FSH、LH可能參與卵巢癌的發展。Chudecka-Glaz等［13］發現EOC患者血清及囊性腫瘤內的液體中的FSH、LH水平均明顯高于良性對照組。Chen等［14］發現復發組卵巢癌患者血清FSH水平顯著高于初發組，血清中FSH、LH水平與腹水中FSH、LH水平呈正相關，但腹水中FSH、LH水平并未超過血清中水平，提示腹水中FSH、LH可能來源于血清超濾液而并非腹膜產生；經多因素分析顯示腹水中高水平FSH是影響EOC患者預后的獨立危險因素，這提示血清FSH、LH水平可能與EOC患者腹水量有關。本研究發現不同腹水量的漿液性卵巢癌患者血清FSH、LH水平差異無統計學意義，血清FSH、LH水平與腹水中FSH、LH水平及腹水量之間的關系仍需進一步探討。本研究還發現血清高水平FSH與漿液性卵巢癌患者預后差有關，提示血清高水平FSH可能通過改變漿液性卵巢癌患者體內的內分泌環境，參與了卵巢癌的發生［9］。血清FSH有望成為評估漿液性卵巢癌預后的有價值的新指標。

近年來有文獻報道PRL及其受體在多種腫瘤細胞中均有表達［15-16］，PRL可促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移［17-18］。Wang 等［19］研究發現：乳腺癌患者血清PRL水平較正常婦女明顯升高；血清PRL有望成為評估乳腺癌預后的指標；PRL抑制劑有利于提高血清高PRL乳腺癌患者的化療敏感性。在卵巢癌組織［20］、增生的子宮內膜及子宮平滑肌細胞中均可以測出高水平的PRL，提示PRL與女性生殖系統腫瘤關系密切［21］。目前關于PRL與卵巢癌關系的研究較少。既往研究發現分娩及口服避孕藥等可降低PRL水平［22］，從而降低卵巢癌發病率，高水平PRL增加卵巢癌發病風險，PRL可以作為卵巢癌診斷的血清標志物之一［23］。體外實驗證實PRL可以抑制BRCA1基因的抑癌作用［24］，促進卵巢癌細胞的增殖、遷移、侵襲［23］，抑制卵巢癌細胞凋亡［24］，提示PRL參與了卵巢癌的發生發展。本研究發現，血清PRL水平高者預后差，血清PRL是影響漿液性卵巢癌預后的危險因素。血清高水平PRL可能通過改變漿液性卵巢癌患者體內的內分泌環境［22］，促進卵巢上皮細胞增殖、遷移、侵襲［23］，抑制抑癌基因發揮作用及鉑類化療藥物誘導的細胞凋亡［20，24］，參與漿液性卵巢癌的發生發展。PRL有望成為評估漿液性卵巢癌預后的指標之一。本研究還發現，不同FIGO分期及組織學分級的漿液性卵巢癌患者血清FSH、PRL水平無明顯差異，這與既往研究類似［14,25］。FSH、PRL及其受體在卵巢和輸卵管中表達，作為內分泌和旁分泌信號分子參與卵巢癌的發生［25］。原發卵巢癌組織即卵巢和輸卵管中的PRL水平，可能在卵巢癌的發生發展中發揮更關鍵的作用。而本研究中血清FSH、PRL水平可能未能準確反映原發卵巢癌組織中PRL的水平。目前國內外關于血清PRL水平與漿液性卵巢癌患者預后相關性的報道較少，因此本文結論尚需多中心大樣本研究進一步證實。

［1］Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer Statistics，2017［J］.CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.doi：10.3322/caac.21387.

［2］Allemani C，Weir HK，Carreira H，et al.Global surveillance of cancer survival 1995-2009：analysis of individual data for 25，676，887 patients from 279 population-based registries in 67 countries（CONCORD-2）［J］.Lancet，2015，385（9972）：977-1010.doi：10.1016/S0140-6736（14）62038-9.

［3］Sung HK，Ma SH，Choi JY，et al.The Effect of breast feeding duration and parity on the risk of epithelial ovarian cancer：a systematic review and meta-analysis［J］.J Prev Med Public Health，2016，49（6）：349-366.doi：10.3961/jpmph.16.066.

［4］Bachelot A，Carre N，Mialon O，et al.The permissive role of prolactin as a regulator of luteinizing hormone action in the female mouse ovary and extragonadal tumorigenesis［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2013，305（7）：E845-E852.doi：10.1152/ajpendo.00243.2013.

［5］Yang X，Wang J，Li WP，et al.Desmocollin 3 mediates follicle stimulating hormone-induced ovarian epithelialcancercell proliferation by activating the EGFR/Akt signaling pathway［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（6）：6716-6723.

［6］Xia L，Wen H，Han X，et al.Luteinizing hormone inhibits cisplatininduced apoptosis in human epithelial ovarian cancer cells［J］.Oncol Lett，2016，11（3）：1943-1947.doi：10.3892/ol.2016.4122.

［7］Miow QH，Tan TZ，Ye J，et al.Epithelial-mesenchymal status renders differential responses to cisplatin in ovarian cancer［J］.Oncogene，2015，34（15）：1899-1907.doi：10.1038/onc.2014.136.

［8］Wang Y，Cai KQ，Smith ER，et al.Follicle depletion provides a permissive environment for ovarian carcinogenesis［J］.Mol Cell Biol，2016，36（18）：2418-2430.doi：10.1128/MCB.00202-16.

［9］Lauretta R，Lanzolla G，Vici P，et al.Insulin-sensitizers，polycystic ovary syndrome and gynaecologicalcancerrisk ［J］.IntJ Endocrinol，2016，2016：8671762.doi：10.1155/2016/8671762.

［10］Lee AW，Tyrer JP，Doherty JA，et al.Evaluating the ovarian cancer gonadotropin hypothesis:a candidate gene study［J］.Gynecol Oncol，2015，136（3）：542-548.doi：10.1016/j.ygyno.2014.12.017.

［11］Liu L，Zhang J，Fang C，et al.OCT4 mediates FSH-induced epithelial-mesenchymal transition and invasion through the ERK1/2 signaling pathway in epithelial ovarian cancer［J］.Biochem Biophys Res Commun，2015，461（3）：525-532.doi：10.1016/j.bbrc.2015.04.061.

［12］Rossi V，Lispi M，Longobardi S，et al.LH prevents cisplatininduced apoptosis in oocytes and preserves female fertility in mouse［J］.Cell Death Differ，2017，24（1）：72-82.doi：10.1038/cdd.2016.97.

［13］Chudecka-Glaz A，Rzepka-Gorska I，Kosmowska B.Gonadotropin（LH，FSH）levels in serum and cyst fluid in epithelial tumors of the ovary［J］.Arch Gynecol Obstet，2004，270（3）：151-156.doi：10.1007/s00404-003-0519-4.

［14］Chen FC，Oskay-Ozcelik G，Buhling KJ，et al.Prognostic value of serum and ascites levels of estradiol，FSH，LH and prolactin in ovarian cancer［J］.Anticancer Res，2009，29（5）：1575-1578.

［15］O’Sullivan CC，Bates SE.Targeting prolactin receptor（PRLR）signaling in PRLR-positive breast and prostate cancer［J］.Oncologist，2016，21（5）：523-526.

［16］Kong X，Wu W，Yuan Y，et al.Human growth hormone and human prolactin function as autocrine/paracrine promoters of progression of hepatocellular carcinoma［J］.Oncotarget，2016，7（20）：29465-29479.doi：10.18632/oncotarget.8781.

［17］Hammer A，Diakonova M.Prolactin-induced PAK1 tyrosyl phosphorylation promotes FAK dephosphorylation，breast cancer cell motility，invasion and metastasis［J］.BMC Cell Biol，2016，17（1）：31.doi:10.1186/s12860-016-0109-5.

［18］Abdelbaset-Ismail A，Pedziwiatr D，Schneider G，et al.Pituitary sex hormones enhance the prometastatic potential of human lung cancer cells by downregulating the intracellular expression of heme oxygenase-1［J］.Int J Oncol，2017，50（1）：317-328.doi：10.3892/ijo.2016.3787.

［19］Wang M，Wu X，Chai F，et al.Plasma prolactin and breast cancer risk：a meta-analysis［J］.Sci Rep，2016，6：25998.doi：10.1038/srep25998.

［20］Wen Y，Zand B，Ozpolat B，et al.Antagonism of tumoral prolactin receptor promotes autophagy-related cell death［J］.Cell Rep，2014，7（2）：488-500.doi：10.1016/j.celrep.2014.03.009.

［21］Schock H，Zeleniuch-Jacquotte A，Lundin E，et al.Hormone concentrations throughout uncomplicated pregnancies： a longitudinal study［J］.BMC Pregnancy Childbirth，2016，16（1）：146.doi：10.1186/s12884-016-0937-5.

［22］Clendenen TV，Arslan AA，Lokshin AE，et al.Circulating prolactin levels and risk of epithelial ovarian cancer［J］.Cancer Causes Control，2013，24（4）：741-748.doi：10.1007/s10552-013-0156-6.

［23］Tan D，Chen KE，Khoo T，et al.Prolactin increases survival and migration of ovarian cancer cells：importance of prolactin receptor type and therapeutic potential of S179D and G129R receptor antagonists［J］.Cancer Lett，2011，310（1）：101-108.doi：10.1016/j.canlet.2011.06.014.

［24］ChenKH，WalkerAM.Prolactininhibitsamajortumorsuppressive function of wild type BRCA1［J］.Cancer Lett，2016，375（2）：293-302.doi：10.1016/j.canlet.2016.03.007.

［25］劉貴鵬，張小圍，王爽，等.催乳素與卵巢癌的相關性分析［J］.廣東醫學，2012，33（21）：3291-3293.Liu GP，Zhang XW，Wang S，et al.Correlation between prolactin and ovarian cancer［J］.Guangdong Medical Journal，2012，33（21）：3291-3293.doi：10.3969/j.issn.1001-9448.2012.21.040.

（2017-02-14收稿 2017-04-26修回）

（本文編輯 李國琪）

The relationship of serum levels of FSH,LH and PRL and clinicopathological features and prognosis in patients with serous ovarian cancer

CUI Lei,GUO Fei,YAN Ye,PAN Ming-xia,DONG Yang-yang,XUE Feng-xia△
Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China△

E-mail:fengxiaxue1962@163.com

ObjectiveTo investigate the relationship between serum follicle stimulating hormone(FSH),luteinizing hormone(LH),prolactin(PRL)and clinicopathological features and prognosis of serous ovarian cancer retrospectively.MethodsA total of 73 patients with serous ovarian cancer treated in the Department of Obstetrics and Gynecology of Tianjin Medical University General Hospital from January 2000 to December 2015 were included in this study.The relationship between serum FSH,LH,PRL and clinicopathological features was analyzed by Mann-Whitney U method.Kaplan-Meier(K-M)method was used to analyze survival rates of patients with different clinical features.Multivariate Cox proportional hazards regression analysis was used to analyze prognostic factors of serous ovarian cancer patients.ResultsThe mean concentrations of serum FSH and LH were significantly higher in the＞50 year-old group than those in the＜50 year-old group(P＜0.05).The mean concentrations of FSH and LH were significantly higher in menopause group than those in non-menopause group(P＜0.05).There were no significant differences in serum levels of FSH and LH in patients with other different clinicopathological features(P＞0.05).There was no significant correlation between serum PRL concentration and clinicopathological features(P＞0.05).Analysis results showed that poor prognosis of patients was related with high serum levels of FSH(＞40.13 IU/L),PRL(＞14.96 μg/L)and FIGO stage(Ⅲ+Ⅳ)(P＜0.05).There was no significant correlation between serum LH concentration and prognosis(P＞0.05).COX regression analysis showed that the serum PRL＞14.96 μg/L was risk factor for prognosis of serous ovarian cancer[HR（95%CI）:3.530（1.180-10.557)，P=0.024].ConclusionThe serum levels of FSH and LH are significantly increased in postmenopausal women than those in menopause women.The serum level of PRL is correlated with the prognosis of serous ovarian cancer.

ovarian neoplasms;follicle stimulating hormone;luteinizing hormone;prolactin;prognosis;serous ovarian cancer卵巢癌是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤，美國2016年新增卵巢癌22 280例，死亡4 240例，其死亡率明顯高于宮頸癌和子宮內膜癌［1］。卵巢癌最常見的病理類型為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC），其中以漿液性卵巢癌最常見。據統計，70%的漿液性卵巢癌患者就診時已處于晚期，其

R737.31

：A

10.11958/20170184

國家自然科學基金青年項目（81602292）

天津醫科大學總醫院婦產科（郵編300052）

崔蕾（1991），女，碩士在讀，主要從事婦科腫瘤方面研究

△通訊作者 E-mail:fengxiaxue1962@163.com