埃克替尼一線治療基因敏感突變的晚期非小細胞肺癌的臨床效果

曾愛屏+于起濤

[摘要] 目的 評價埃克替尼一線治療基因敏感突變的晚期非小細胞肺癌的近期效果和不良反應。 方法 回顧性分析2013年1月～2015年10月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院就診的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的晚期非小細胞肺癌患者，口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直至腫瘤進展或出現不能耐受的毒副作用。評估患者的臨床療效、不同時間段的獲益率、不良反應。 結果 59例患者中位無進展生存期（PFS）為13.1（2.1，72.4）個月，完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR）40例，疾病穩定（SD）13例，疾病進展（PD）4例，全組客觀緩解率（CR+PR）為71.2%，疾病控制率（CR+PR+SD）為93.2%，主要的毒副作用是皮疹、腹瀉，未見間質性肺病及血液學毒性出現。 結論 埃克替尼能有效提高EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌患者的療效及患者獲益率，且安全性高，但該藥的靶向及精準治療仍需后期大樣本多中心的研究來證實。

[關鍵詞] 埃克替尼；表皮生長因子受體；基因突變；非小細胞肺癌；近期療效；不良反應

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0080-04

[Abstract] Objective To evaluate the short-term efficacy and adverse reactions of Icotinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with sensitive gene mutations. Methods A retrospective analysis was conducted to the advanced non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutations， who were treated in Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University from January 2013 to October 2015. The patients were prescribed Icotinib medication， once 125 mg， 3 times/day， until tumor showed progression or the toxic side effects could not be tolerated. The clinical efficacy， benefit ratio in different periods， and adverse reactions were evaluated. Results The median progression free survival （PFS） was 13.1 （2.1， 72.4） months in 59 patients， with completed remission （CR） in 2 cases， partial remission （PR） in 40 cases， stable disease （SD） in 13 cases， and progressive disease （PD） in 4 cases. The objective remission rate （CR+PR） was 71.2%， and the disease control rate （CR+PR+SD） was 93.2%. The main side effects were rash and diarrhea. No interstitial lung disease and hematologic toxicity were observed. Conclusion Icotinib can effectively improve the efficacy and benefit rate of advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations， with high safety， but the target and precise treatment of this drug still needs large sample and multicentric researches to be confirmed.

[Key words] Icotinib； Epidermal growth factor receptor； Gene mutations； Non-small cell lung cancer； Short-term efficacy； Adverse reactions

肺癌是世界惡性腫瘤中發病率及病死率最高的疾病，每年有超過100萬的新發病例，其中超過80%的患者被確診為非小細胞肺癌（NSCLC），目前，NSCLC是世界范圍上發病率與病死率居于前列的惡性腫瘤之一[1-2]。在各種類型的肺癌中，NSCLC占80%～85%，手術切除是其治療的最有效手段，但因為肺癌發病的隱匿性，大多數患者確診時已喪失了早期手術切除的機會。晚期NSCLC占NSCLC發病總數的40%左右[3]，傳統晚期NSCLC的治療多以化療為主要的治療方式，但其效果較為局限，患者的中位生存時間僅為0.8年[4]。隨著科技進步及基因技術的不斷發展，靶向治療在腫瘤中的應用越來越廣。2010年，埃克替尼作為國內首個也是繼厄洛替尼和吉非替尼后第3個表皮生長因子受體（EGFR）-TKI藥物，已經成為國內晚期NSCLC EGFR突變患者一線治療的標準藥物。目前關于晚期NSCLC近期療效的相關報道較少。本研究回顧性分析59例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者口服埃克替尼的用藥情況，觀察其生存函數及不良反應，為晚期NSCLC的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月～2015年10月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院就診的具有完整隨訪記錄的經細胞學或組織病理學確診為局限晚期（Ⅲb期和Ⅳ期）19外顯子缺失突變或21外顯子EGFR突變的59例NSCLC患者的臨床資料，其中男26例，女33例；年齡45～81歲，中位年齡59歲；病理類型：腺鱗癌2例，腺癌57例；分期：Ⅲb期4例，Ⅳ期55例；外顯子19缺失29例，外顯子21 L858R突變30例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者均為晚期NSCLC，符合國際抗癌聯盟（UICC）和美國癌癥聯合會（AJCC）于2009年發布的第7版肺癌TNM分期[5]，且EGFR敏感突變；②所有病例至少具有1個可客觀測量的臨床病灶；③治療前血常規、肝腎功能及心電圖均未發現明顯異常；④應用鹽酸埃克替尼期間均未行其他化療、介入治療等可能影響療效評價的干預方法；⑤所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

排除標準：①治療期間進行其他抗腫瘤治療；②無可測量的臨床病灶；③認知功能障礙，交流溝通不暢，精神病；④不能配合治療；⑤哺乳或妊娠期者。

1.3 方法

所有患者均給予鹽酸埃克替尼（浙江貝達藥業有限公司，批號：20151106；規格：125 mg/片），口服，1片/次，3次/d。持續用藥至患者不能耐受或疾病進展為止。服藥期間禁用其他全身抗腫瘤藥物。注意觀察患者咳嗽、咯血、氣短、疼痛等不良癥狀的改善情況及自身飲食、睡眠、體能狀態的變化情況。每2個月進行1次體格檢查、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、肝腎功能檢查、腫瘤標志物檢查及實體腫瘤病灶多層螺旋CT等影像學檢查。采用蝎形擴增阻滯突變系統（Scorpions-ARMS）檢測患者的EGFR突變狀態。

1.4 療效判定標準

療效評估：主要考察無進展生存期（PFS）、臨床療效（疾病客觀緩解率及疾病控制率）。PFS指患者從接受埃克替尼治療到明確疾病進展或某種原因導致死亡的時間。患者在接受埃克替尼治療開始1個月后，依據實體瘤療效評價標準（RECIST）進行療效評估。療效穩定以上2個月接受1次CT和其他影像學檢查進行療效評價。完全緩解（CR）：所有可見目標病灶消失，且持續>4周。部分緩解（PR）：與基線檢查比較，病灶長徑總和縮小≥30%；單徑可測量病灶取病灶最大直徑之和減少>50%，且持續>4周。疾病穩定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。疾病進展（PD）：基線病灶長徑總和增加20%或出現新病灶。疾病客觀緩解包括CR+PR。疾病控制包括CR+PR+SD。

獲益患者判斷標準：PFS不低于6個月為獲益患者。門診、電話隨訪，最后隨訪截止時間為2016年5月20日。獲益率=獲益患者例數/總例數×100%。

相關不良反應：根據美國國家癌癥研究所（NNCI）通用標準第3版（NCI-CTC3.0）進行不良反應的分級評定，共計0～4級。0級為正常；Ⅰ級：輕度毒性；Ⅱ級：中度毒性；Ⅲ級：重度毒性；Ⅳ級：威脅生命；Ⅴ級：具有因果關系的死亡。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 21.0對實驗數據進行分析，非正態分布計量數據以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 59例患者臨床療效的評價

59例患者中位PFS為13.1個月，其中EGFR突變型為13.1（2.1，72.4）個月，19外顯子突變生存函數的中位PFS為13.2（2.0，70.1）個月，21外顯子突變生存函數的中位PFS為9.8（2.2，44.1）個月，差異無統計學意義（P = 0.778）（圖1～2）。59例患者中，CR 2例，PR 40例，SD 13例，PD 4例，全組客觀緩解率（CR+PR）為71.2%，疾病控制率（CR+PR+SD）為93.2%。59例患者1年獲益率及2年獲益率分別為83.05%（49例）、64.41%（38例）。

2.2 不良反應

59例患者出現的主要不良反應是皮疹和腹瀉。皮疹發生率為32.2%（19/59），其中Ⅰ～Ⅱ度占28.8%（17/59）、Ⅲ～Ⅳ度占3.3%（2/59）。腹瀉發生率為28.8%（17/59），均為Ⅰ～Ⅱ度。余還可見皮膚干燥者6例（11.8%）、轉氨酶升高5例（8.5%）、惡心嘔吐6例（10.2%），均為Ⅰ～Ⅱ度（表1），多無需特殊處置。無患者因不良反應停藥。

3 討論

肺癌發病率、病死率占惡性腫瘤之首，其中以NSCLC為主，肺癌患者60%以上確診時為Ⅲ、Ⅳ期，失去了根治的機會，臨床常使用鉑類藥物進行化療，但其治療效果有限，三代含鉑方案的化學治療客觀緩解率僅為30%～40%[6-8]，且毒副作用較明顯，未取得突破性進展，不能有效改善患者的生活質量。

近年來，隨著科技的不斷進步，靶向用藥以其準確的定位已較為廣泛地被應用在腫瘤的治療中，避免正常組織細胞受到損傷，在提高患者生存期及改善生活質量方面發揮著明顯的作用。EGFR是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成員之一，該家族包括HER1、HER2、HER3和HER4。EGFR-TKI作用于受體包內區，與ATP競爭性結合，通過抑制EGFR自身磷酸化達到阻止傳導的目的，進而抑制腫瘤的增殖、侵襲和轉移[9-10]。近年來EGFR-TKI的廣泛應用明顯改變了腫瘤療效不理想的現狀。相關研究表明，給予EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者使用EGFR的酪氨酸激酶抑制劑治療，能顯著延長患者生存期，聯合放化療，較單純放化療更能延長患者的總生存期，且毒副作用較化療也小。EGFR的酪氨酸激酶抑制劑主要包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，埃克替尼與吉非替尼相比，具有相似的化學結構及分子作用機制，但其安全性更高。

埃克替尼作為我國第一個具有自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥物，也是世界上繼厄洛替尼和吉非替尼上市后第3個EGFR-TKI藥物，完全由我國科學工作者與腫瘤臨床專家自主原創，其能夠選擇性抑制EGFR及其突變體，但對其余激酶均無明顯抑制作用[11-14]，屬于口服酪氨酸激酶受體抑制劑，是以EGFR激酶為靶標的靶向抗癌藥物，能夠顯著提高有EGFR突變患者的療效。首項比較鹽酸埃克替尼與吉非替尼療效的頭對頭Ⅲ期臨床研究[15]結果顯示，鹽酸埃克替尼療效不低于吉非替尼，與吉非替尼比較，鹽酸埃克替尼具有毒副作用輕、安全性高、耐受性好的臨床特點。埃克替尼的不良反應主要表現為腹瀉、皮疹，且不良反應發生率較低，耐受性更好[16-18]。

本研究回顧性分析鹽酸埃克替尼一線治療59例EGFR敏感性突變的晚期NSCLC患者的效果，結果顯示，59例患者中位PFS為13.1個月，提示鹽酸埃克替尼一線治療EGFR基因敏感性突變的患者能夠改善患者各項身體功能，延長生存期。改善癥狀和提高患者生存質量是埃克替尼治療有突變的晚期NSCLC的一大優勢。與之前的報道如NEJ002試驗（PFS 10.8個月）[19]、WJTOG3405（PFS 9.2個月）[20]接近。

隨訪中發現患者的不良反應主要表現為皮疹和腹瀉。皮疹發生率為32.2%，且為Ⅰ～Ⅲ度；腹瀉發生率為28.8%，均為Ⅰ～Ⅱ度，口服易蒙停和蒙脫石散后癥狀有所改善。余還可見皮膚干燥、轉氨酶升高、惡心嘔吐，均為Ⅰ～Ⅱ度。其他肝腎損傷及血液學毒性程度均較低，且因埃克替尼治療相關不良反應終止治療的發生率為0，提示患者對埃克替尼治療的耐受性較好。在生存期方面，19外顯子突變生存函數的中位PFS為13.2個月，21外顯子突變生存函數的中位PFS為9.8個月，存在外顯子19缺失突變的患者更能從EGFRTKI治療中獲益，但差異無統計學意義。Yang 等[21]的CTONG-0901最新研究結果顯示，無論接受厄洛替尼還是吉非替尼治療，EGFR 19外顯子和21外顯子突變患者PFS無顯著差異，而EGFR 19外顯子突變患者的緩解率顯著優于21外顯子突變患者。本研究與上述內容較為一致。

綜上所述，埃克替尼一線治療EGFR敏感性突變的晚期NSCLC的效果肯定，對于ECOG評分較差的患者也能得到較好的療效，能有效提高患者獲益率，且安全性優勢明顯，已成為國內晚期NSCLC EGFR突變患者一線治療的標準藥物。但本研究例數相對不足，后期仍需大樣本、多中心的研究來更深層次地證實該藥的靶向及精準治療。

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（收稿日期：2017-02-01 本文編輯：張瑜杰）