乙型肝炎肝衰竭的預(yù)警指標研究及預(yù)后效果評價

劉慧敏 毛 青

第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院感染科 （重慶，400038）

乙型肝炎肝衰竭的預(yù)警指標研究及預(yù)后效果評價

劉慧敏 毛 青△

第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院感染科 （重慶，400038）

目的：探討乙型肝炎肝衰竭的預(yù)警指標及預(yù)后效果評價。方法：采用回顧性病例對照研究，篩選2012年至2015年間第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院感染科收治的出院診斷為慢性重型乙型肝炎、慢性乙型肝炎（重度）病例，其中符合慢加急性肝衰竭（ACLF）診斷并在達到肝衰竭診斷標準之前觀察到前期病程的病例70例作為觀察組，觀察到處于慢性乙型肝炎纖維化分期（CHB-S）患者病程加重過程的82例病例作為對照組。分析觀察兩組患者臨床肝功能生化指標ALT、AST、ALP、Alb、Glb、TBil、TBA與凝血功能指標PT、PTA、INR的變化速率。結(jié)果：凝血功能檢查的3項指標差異最為顯著，觀察組患者PT、PTA、INR的最大變化速率顯著大于對照組（P＝6.386×10－11、3.069×10－4、1.905×10－11）；肝功能檢查相關(guān)指標中，只有TBil最大升高速率存在顯著差異，觀察組顯著大于對照組（P＝0.0065），提示ACLF病例在達標前期凝血指標與TBil較對照組變化劇烈。結(jié)論：目前對于肝衰竭預(yù)警的研究尚少，已有的預(yù)后指標是否存在預(yù)警效能也有待驗證，預(yù)警方法仍需探索。在疾病發(fā)作的早期，建立簡便快速有效的預(yù)警模型，仍是臨床研究亟待解決的重要問題。

肝炎，乙型；肝衰竭；預(yù)警指標；預(yù)后評價

肝衰竭的預(yù)警研究較難開展，究其原因為：不同醫(yī)院對急性肝衰竭的治療、干預(yù)措施有較大差異，沒有規(guī)范化指標和收治流程，治療連續(xù)性差，導(dǎo)致觀察和分析缺乏可比性；醫(yī)院之間沒有統(tǒng)一的醫(yī)療信息系統(tǒng)，患者前后就醫(yī)診治信息無法交流和檢索，使病例信息失去連續(xù)性與完整性；既往研究多是針對靜態(tài)單一時相點的橫斷面研究，以上原因造成研究中難以觀察到肝衰竭前期（Pre-ACLF）的完整進展過程［1～3］。所以，本研究提出動態(tài)觀察慢加急性肝衰竭（ACLF）病例從發(fā)病至診斷為肝衰竭期間的臨床指標變化，充分采集經(jīng)治信息，建立回顧性研究隊列，分析常規(guī)臨床指標的變化速率，尋找預(yù)警作用最敏感的指標用于模型的建立，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性病例對照研究，篩選2012年至2015年間第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院感染科住院部收治的出院診斷為慢性重型乙型肝炎、慢性乙型肝炎（重度）病例，其中符合ACLF診斷［4］并在達到肝衰竭診斷標準之前觀察到前期病程的病例70例作為觀察組，觀察處于慢性乙型肝炎纖維化分期（CHB-S）患者病程加重過程的82例病例作為對照組。

1.2 研究方法 分析兩組患者臨床肝功能生化指標ALT、AST、ALP、Alb、Glb、TBil、TBA與凝血功能指標PT、PTA、INR的變化速率，觀察組患者院內(nèi)復(fù)查周期為（6.18±2.23）天，對照組為（6.26 ±2.01）天，每次復(fù)查均進行1次觀察指標的速率計算，患者多次復(fù)查即得出多個復(fù)查周期內(nèi)的指標變化速率，分析其中最大變化速率對肝衰竭發(fā)生的危險度預(yù)測價值。需要注意的是當指標在正常值范圍波動時不進行變化速率的計算，當指標由正常值范圍升高或降低至異常時應(yīng)選擇正常值的上限或下線作為變化量的基線，尤其是凝血功能3項指標中PT或PTA與INR為冪函數(shù)關(guān)系，即使PT或PTA在正常范圍變化量較大時對應(yīng)的INR變化量較小（凝血功能亦不明顯降低），因此計算中應(yīng)忽略凝血指標在正常值范圍內(nèi)變化的速率［5］，例如當PTA在80%～120%范圍內(nèi)波動時不進行速率計算，當PTA由100%降低至60%時，應(yīng)按從80%降低至60%進行計算。比較觀察組病例從發(fā)病至肝衰竭期間、對照組患者從發(fā)病至TBil達最大值期間多個時相點間臨床指標的最大變化速率，通過指標變化速率的顯著性差異來分析指標的預(yù)警價值，最終建立預(yù)警ACLF發(fā)生概率的模型。

1.3 儀器設(shè)備 肝功能檢測試劑購自四川邁克有限公司，使用日立7020全自動生化儀檢測；凝血功能試劑購自希森美康生物科技有限公司，使用SysmexCA-500全自動凝血儀檢測。所有操作按照儀器、試劑盒說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件，使用蜂度誤、偏度及其標準誤檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用±s表示，均值的比較用t檢驗；偏態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用中位數(shù)（median，M）與四分位數(shù)間距（quartile，Q，Q＝Q3－Q1）表示，組間的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，率的比較采用列聯(lián)表分析χ2檢驗或Fisher精確檢驗結(jié)果，P＜0.01被認為所檢驗的差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

兩組間計算周期無顯著性差異，說明臨床指標間的差異不是由于計算時間的長短所致。所選擇的12項臨床指標中，凝血功能檢查的3項指標差異最為顯著，觀察組PT、PTA、INR的最大變化速率顯著大于對照組（P＝6.386×10－11、3.069×10－4、1.905×10－11）；肝功能檢查相關(guān)指標中，只有TBil最大升高速率存在顯著差異，觀察組顯著大于對照組（P＝0.0065），提示ACLF病例在達標前期凝血指標與TBil較對照組變化劇烈。LogHBV DNA變化速率由于復(fù)查周期較長，復(fù)查時間往往在肝衰竭達標后，且受核苷類似物抗病毒的作用較大，所以在本研究的病例中無實際預(yù)警價值，具體數(shù)據(jù)見表1，典型指標變化情況見圖a、b、c、d。

表1 兩組患者觀察指標最大變化速率比較

3 討論

在臨床上，慢性肝炎較嚴重發(fā)作時，一部分病例呈重度狀態(tài)而后逐漸好轉(zhuǎn)，一部分病例病情進一步加重最終發(fā)展為肝衰竭。由此可見肝衰竭的診斷是瞬時狀態(tài)的診斷，在診斷為肝衰竭之前，從發(fā)病特征、單一的時相點輔助檢查結(jié)果上并不能判斷患者是否會進展為肝衰竭［6］。2006年我國肝衰竭診療指南中定義TBil每日上升1倍以上可作為肝衰竭的診斷條件，但并無循證醫(yī)學證據(jù)［7］。本研究通過回顧性分析我科2012年至2015年間收治的Pre－ACLF與CHB-S病例得出，通過發(fā)病誘因、是否存在肝硬化、首次輔助檢查等基本信息不能區(qū)分病例的發(fā)展結(jié)局。ACLF在任何年齡均有可能發(fā)病，本研究中ACLF發(fā)病年齡集中在31－45歲，與CHB-S重度發(fā)病年齡主體無差異，而病例的年齡、HBeAg陽性比例存在顯著性差異是由于病例選擇構(gòu)成引起，CHB-S組30歲以下患者較ACLF組多，而這部分人群中處于免疫耐受期的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者比例較高，所以從臨床意義上理解年齡、HBeAg陽性不是預(yù)測ACLF發(fā)生的危險因素［8］。同樣，兩組間首次輔助檢查存在的顯著差異也是由于病例選擇構(gòu)成引起，不具有預(yù)警ACLF的價值。

考慮到臨床上病情加重時指標的變化趨勢，突然劇烈的較大幅度變化往往是病情惡化的表現(xiàn)，故我們將臨床指標的最大變化速率作為危險信號，如PT最大延長速率、TBil最大增加速率等，通過對危險信號進行探索分析，發(fā)現(xiàn)凝血功能檢查的3項指標、肝功能檢查中的TBil可以區(qū)分Pre-ACLF與CHB-S病例的病情進展，與臨床經(jīng)驗共識一致，可以作為ACLF的預(yù)警指標納入方程中進行危險度的分析［9－11］。本研究存在以下不足，首先，在樣本量方面，符合ACLF組病例入組要求的病例較少，本研究建模樣本從750例慢性重型乙型肝炎中入組70例，比例約9.33%，其原因在于慢性肝炎患者以農(nóng)村人口居多，經(jīng)濟困難，發(fā)病后往往不能及時就醫(yī)，或者于基層醫(yī)院就診時未被識別，待病情加重或治療無效轉(zhuǎn)到上級醫(yī)院時往往已經(jīng)發(fā)展至肝衰竭，失去觀測肝衰竭前期的時機，所以后續(xù)的研究中應(yīng)加強與基層醫(yī)院的合作而增加病例數(shù)量。另外，觀察的臨床指標仍需要進一步擴展，比如電解質(zhì)的相關(guān)指標、血氨水平、乳酸脫氫酶、肝功能指標間的比值等也許是具有潛在價值的指標［12］。

目前對于肝衰竭預(yù)警的研究尚少，已有的預(yù)后指標是否存在預(yù)警效能也有待驗證，預(yù)警方法仍需探索。在疾病發(fā)作的早期，建立簡便快速有效的預(yù)警模型，仍是臨床研究亟待解決的重要問題。

［1］ 趙振剛，韓濤，高英堂，等.39例慢性乙型肝炎及相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者多基因區(qū)變異位點分析［J］.中華肝臟病雜志，2014，22（3）：228－231.

［2］ 朱冰，歐陽燦，劉鴻凌，等.C反應(yīng)蛋白和降鈣素原檢測在乙肝肝衰竭患者中應(yīng)用的臨床意義［J］.中華實驗和臨床病毒學雜志，2014，28（2）：93－95.

［3］ 尹梅影，李金強，黎曉武，等.祛毒退黃湯聯(lián)合血漿置換治療對慢性乙肝相關(guān)性肝衰竭患者血清細胞因子的影響［J］.醫(yī)學臨床研究，2015，32（7）：1274－1276.

［4］ 苗靜，吳素瓊，郭麗穎，等.甲胎蛋白和膽堿酯酶在乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者中應(yīng)用價值的研究［J］.中華危重病急救醫(yī)學，2016，28（3）：257－261.

［5］ 臧紅，朱冰，溫斌，等.我國北方地區(qū)急性、亞急性肝衰竭病因與預(yù)后分析［J］.中華實驗和臨床病毒學雜志，2014，28（5）：367－370.

［7］ 中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，14（9）：643－646.

［8］ 廖寶林，林思煒，陳鏗，等.621例急性戊型肝炎流行病學及臨床特征研究［J］.中華傳染病雜志，2014，32（9）：554－558.

［9］ 區(qū)淑華，陳永鵬，姜榮龍，等.核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)肝衰竭預(yù)后分析［J］.中華肝臟病雜志，2016，24（4）：252－257.

［10］ 葉一農(nóng)，趙琦毅，周惠玲，等.慢加急性肝衰竭患者外周血CD8＋T細胞中CXCR3的表達及意義［J］.廣東醫(yī)學，2015，36（15）：2356－2361.

［11］ 韓濤，張玉玲.乙型肝炎肝衰竭的早期預(yù)警及預(yù)后評價［J］.臨床肝膽病雜志，2015，31（4）：505－509.

［12］ 張向穎，任鋒，魏琳琳，等.糖原合成酶激酶3β在乙型重型肝炎肝衰竭中的作用研究［J］.中華肝臟病雜志，2016，24（4）：265－269.

Study on early warning index and evaluation of prognosis of hepatitis B liver failure

LIU Hui-min，MAO qing△.Department of infectious diseases，The First Affiliated Hospital of Third Military Medical University（Chongqing，400038）China

Objective：To discuss early warning index and prognosis evaluation of hepatitis B liver failure.Methods：Used a retrospective case-control study，selected the caseswho were discharged diagnosis for chronic severe hepatitis B，chronic hepatitis B（severe）and were admitted by department of infectious diseases，Southwest Hospital，Third Military Medical University from 2012 to 2015，In the diagnosis of chronic and acute liver failure（ACLF）and 70 cases of the early course of diseasewere observed as the observation group，82 cases of chronic hepatitis B fibrosis stage（CHB-S）were observed as the control group.Analysis of clinical liver function biochemical indicators ALT，AST，ALP，ALB，GLB，TBIL，TBA and coagulation function indicators PT，PTA，INR change rate between the observation group and the control group.Results：Three indexes of coagulation function tests had themostsignificant difference，Themaximum change rate of PT，PTA and INR in the observation group was significantly higher than that in the control group（P＝6.386×10－11，3.069×10－4，1.905×10－11）；in the relevant indicators of liver function examination，only the TBILMaximum rate of increase had significant differences，the observation group was significantly higher than thatof control group（P＝0.0065），the results showed that ACLF cases in the pre standard，blood coagulation index and TBIL weremore severe than thatof controlgroup.Conclusion：At present，there is little research on the early warning of liver failure，the existing indicators ofwhether there is an early warning effectiveness is also to be verified，the early warningmethods still need to be explored.In the early stage of disease onset，to establish a simple，rapid and effective early warningmodel is still an important issue to be solved urgently in clinical research.

Hepatitis B；Liver failure；Early warning indicators；Prognosis evaluation

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.006

2016－07－25 編輯：吳輝坤）

△通訊作者，E-mail：qingmao＠yahoo.com