高遷移率蛋白-1評(píng)估及預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征危險(xiǎn)性的臨床價(jià)值

韓炳江 江力勤

高遷移率蛋白-1評(píng)估及預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征危險(xiǎn)性的臨床價(jià)值

韓炳江 江力勤

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；高遷移率蛋白-1；生存分析

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）是臨床危重癥疾病之一，并發(fā)癥多，死亡率高[1]。HCS的分子生物學(xué)機(jī)制至今尚未完全闡明。近年研究表明，高遷移率蛋白-1（high mobility group box 1，HMGB1）是一種新的“晚期”致炎細(xì)胞因子參與冠心病的致病過(guò)程，在心血管病中的作用越來(lái)越受到人們的重視[2-3]。本研究觀察HMGB1在不同類型冠心病患者的表達(dá)及意義，探討對(duì)冠心病預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2006年6月1日—12月31日因胸悶或胸痛癥狀于浙江省嘉興市第二醫(yī)院就診收入心內(nèi)科后首次住院并治療的冠心病患者237例，其中心肌梗死組75例，不穩(wěn)定心絞痛組82例，穩(wěn)定心絞痛組80例。另選取擇期造影陰性患者80例作為陰性對(duì)照組。祛除既往服用心臟藥物、已行冠脈搭橋或植入支架以及合并免疫系統(tǒng)、腫瘤、腎功能不全、肝硬化的病例。收集完整的臨床資料、冠脈造影結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)ACC/AHA公布的急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）明顯的缺血性胸痛的病史：患者于入院前出現(xiàn)明顯的心前區(qū)的疼痛，可為壓榨樣或憋悶樣的不適感,勞累后可加重,疼痛時(shí)間持續(xù)較長(zhǎng)，通常多于20min，可伴有出汗，惡心，嘔吐,眩暈等癥狀；（2）結(jié)合快速18導(dǎo)聯(lián)的心電圖動(dòng)態(tài)改變，缺血性胸痛患者心電圖ST段抬高，對(duì)診斷AMI的特異性為91%，敏感性為46%；（3）心肌損傷標(biāo)志物濃度的改變。

1.3 檢測(cè)方法患者入院后立即抽靜脈血，分離血清后急診完成HMGB1以及其它指標(biāo)的測(cè)定。血清HMGB1采用ELISA法測(cè)定，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。生化指標(biāo)TC、TG、LDL-C、HDL-C等采用酶法測(cè)定（日立7600全自動(dòng)生化分析儀）。

1.4 隨訪通過(guò)電話或門(mén)診隨訪的方法，隨訪患者8年，記錄各組患者因心源性原因引起的死亡率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用（）表示，并進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，其中血清HMGB1呈非正態(tài)分布，經(jīng)取自然對(duì)數(shù)后比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，多組均數(shù)比較采用ANOVA分析，兩兩比較采用Dunnet t-t或SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)；對(duì)急性冠脈綜合征（包括心肌梗死以及不穩(wěn)定心絞痛組）危險(xiǎn)因素采用多元逐步logistic回歸分析，HMGB1高低表達(dá)的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料各組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、肥胖、血脂比較差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。冠心病組中糖尿病、吸煙史陽(yáng)性患者明顯多于陰性對(duì)照組，且心肌梗死組與其余各組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），說(shuō)明糖尿病、吸煙史可能為冠心病患者的高危因素。見(jiàn)表1。

2.2 四組患者血清HMGB1及生化指標(biāo)比較冠心病各組患者血清HMGB1表達(dá)均有升高（P<0.01），其中心肌梗死組HMGB1表達(dá)最高（P<0.01），提示HMGB1可能為心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；冠心病各組患者血清低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDLC）均高于陰性對(duì)照組（P均<0.05）；心肌梗死組空腹血糖（FBG）高于其余各組（P均<0.05），總膽固醇（TC）雖高于其他各組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者（心肌梗死組+不穩(wěn)定心絞痛組）危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析以有無(wú)急性冠脈綜合征為應(yīng)變量，以所有研究對(duì)象為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示吸煙、空腹血糖（FBG）以及血清HMGB1水平是急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素（OR>1），見(jiàn)表3。

2.4 生存分析采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)結(jié)果顯示，HMGB1高低表達(dá)的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異（字2=17.802，P<0.001），從生存曲線可知道HMGB1表達(dá)越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。見(jiàn)圖1。

表1 陰性對(duì)照組及急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者臨床資料比較

表2 陰性對(duì)照組及急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清HMGB1及生化指標(biāo)比較（）

表2 陰性對(duì)照組及急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清HMGB1及生化指標(biāo)比較（）

注：與不穩(wěn)定心絞痛組比較，*P<0.01；與穩(wěn)定心絞痛組比較，吟P<0.01；與陰性對(duì)照組比較，銀P<0.05；HMGB1：高遷移率蛋白-1；TC：總膽固醇；LDL-c：低密度脂蛋白；HDL-c：高密度脂蛋白；FBG：空腹血糖

組別心肌梗死組不穩(wěn)定心絞痛組穩(wěn)定心絞痛組陰性對(duì)照組HMGB1（mg/L）7.65±1.42*吟銀5.78±2.23銀5.56±1.80銀3.56±1.78 TC（mmol/L）4.54±1.08 4.48±1.10 4.30±1.20 4.24±1.14 LDL-C（mmol/L）3.38±0.88銀3.40±1.02銀3.58±0.89銀2.82±1.28 HDL-C（mmol/L）1.04±0.27銀1.08±0.30銀1.13±0.25銀1.88±0.45 FBG（mmol/L）9.52±2.27*吟銀5.67±2.30 5.24±1.89 5.50±1.34

表3 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者（心肌梗死組+不穩(wěn)定心絞痛組）危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

圖1 HMGB1高低表達(dá)的生存曲線圖

3 討論

高遷移率族蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，由于其在凝膠電泳中的高遷移率而命名，至今已有30年的歷史[5]。高遷移率蛋白是真核生物進(jìn)化中最保守的蛋白質(zhì)，高遷移率族蛋白包括HMGB1、HMGB2、HMGB3和HMGsp100等[6]。研究已證實(shí)HMGB1在心血管疾病中發(fā)揮了重要的作用。心肌缺血的基礎(chǔ)上復(fù)灌注，心肌組織損傷沒(méi)有減少，反而增加的現(xiàn)象稱為心肌缺血再灌注損傷。Aaron等[7]研究發(fā)現(xiàn)高劑量的HMGB1可以加重心肌損傷，降低心功能，低劑量的HMGB1可以減輕心肌損傷，對(duì)心肌起到保護(hù)作用。Andrassy等[8]研究表明，給缺血再灌注大鼠靜脈注射HMGB1后，全身炎癥反應(yīng)增加，心功能惡化。Kawahara等[9]研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可以增加纖維蛋白酶原沉積，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，增加死亡率，他們還指出HMGB1在敗血癥以及DIC的凝血機(jī)制障礙中起到了重要的作用，在離體還是實(shí)體實(shí)驗(yàn)中，均證實(shí)HMGB1在促凝機(jī)制中的重要作用，大量的HMGB1聚集加速了DIC的進(jìn)展。可見(jiàn)作為晚期炎癥因子的HMGB1與心血管疾病密切相關(guān)。

本研究顯示，冠心病各組HMGB1表達(dá)均有升高，其中心肌梗死組HMGB1表達(dá)最高，提示HMGB1可能為心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；logistic多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，吸煙、FBG以及血清HMGB1水平是急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素；生存分析說(shuō)明HMGB1高低表達(dá)的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異，HMGB1表達(dá)越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。由此可見(jiàn)，檢測(cè)血清HMGB1水平可作為預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征危險(xiǎn)程度的指標(biāo)，并與其預(yù)后息息相關(guān)。

［1］Walters AM，Porter GA Jr，Brookes PS.Mitochondria as a drug target in ischemic heartdisease and cardiomyopathy［J］.Circ Res，2012，111（9）：1222-1236.

［2］Yang H.Tracey KJ.Targeting HMGB1 in inflammation.Biochim.Biophys［J］.BiochimicaEtBiophysicaAcata，2010，1799（1799）：149-156.

［3］Huu U，Zhai C，Qian G，et al.Protective effects of tanshinone IIA on myocardial ischemia reperfusion injury by reducing oxidative，HMGB1 expression，and inflammatory reaction［J］.Pharmaceutical Biology，2015，53（12）：1752-1758.

［4］Lerine GN，Bates ER，Blankensh，et al.2015 ACC/AHA/SCAI focused update on primary percutaneous coronary intervention for patients with ST-elevation myocardial infarction：an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAIguideline for percutaneous coronary intervention and the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-Elevation Myocardial Infarction［J］.JAm Coll Cardiol，2016，67（10）：1235-1250.

［5］Taudte S，Xin H，Bell A，et al.Interactions between HMG boxes［J］，Protein Eng，2001，14，I（12）：1015-1023.

［6］Liu A.Fang H.Dirsch O，et al.Oxidation of HMGB1 causes attenuation of its pro-inflammatory activity and occurs during liver ischemia and reperfusion［J］.PLoSOne，2012，7（4）：e35379.

［7］Aaron M，Abarbanell MD，Jacob A，et al.Exogenous high-mobility group box 1 improvesmyocardial recovery after acute global ischemia reperfusion［J］.Surgery.2011，149（3）：329-335.

［8］Andrassy M，Volz HC，Igwe JC，et al.High mobility group box 1 in ischemia reperfusion injury of the heart［J］.Circulation，2008，117（25）：3216-3226.

［9］Kawahara，Nakamura，Yamada，et al.High-mobility group box 1 protein promotes development ofmicrovascular thromoses in rats［J］.journalof thrombosisand haemostasis，2006，15（5）：109-116.

（收稿：2016-07-29修回：2016-10-13）

浙江省嘉興市第二醫(yī)院心內(nèi)科（嘉興314000）

韓炳江，Tel：13967388020；E-mail：hanbingjiang@163.com