糖尿病腎臟血管病變的研究進展

徐秋元

【摘要】糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的重要微血管并發癥之一，也是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。DN在糖尿病人群中的發生率約為20%-40%，伴有終末期糖尿病腎病（end-stage renal disease，ESRD）的患者5年生存率小于20%。

【關鍵詞】糖尿病；發病機制；綜述

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.35..01

與糖尿病有關的腎臟病變包括糖尿病性腎小球硬化癥，腎小管上皮細胞變性，動脈-微小動脈硬化癥，腎盂腎炎及腎乳頭壞死等。狹義的DN系指糖尿病性腎小球硬化癥，這是一種以微血管病變為主的腎小球病變。

1 糖尿病腎病

早期多無癥狀，血壓可正?；蚱?。其發生率隨著糖尿病的病程延長而增高。糖尿病早期腎體積增大，腎小球濾過率增加，呈高濾過狀態，以后逐漸出現間隙蛋白尿或微量白蛋白尿，隨著病程的延長出現持續蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球濾過率降低，進而腎功能不全、尿毒癥，是糖尿病主要的死亡原因之一。

2 國內外研究現狀

在中國，2010年全國30個省市自治區24000余例住院糖尿病患者的慢性并發癥調查結果發現，DN患病率為33%，其中早期腎病18.0%。臨床腎病13.2%，腎功能不全5.3%，尿毒癥1.2%，在部分發達地區DN占總終末期腎病的15%。近年來隨著我國人口人均壽命延長，生活飲食習慣，結構的改變，糖尿病的患病率呈直線上升趨勢，且由于治療方法的改善，生存時間的增加，從而腎臟及其它并發癥也增加。因此，預防和延緩DN的發生、發展成為糖尿病治療的主要目標之一。

DN主要見于糖尿病病程較長，病情較重，長期高血糖以及伴有高血壓或有吸煙嗜好的男性病人。是1型糖尿病患者首位死亡原因，約20%的2型糖尿病病人累積發生DN，在2型糖尿病患者死因中列在心，腦血管動脈粥樣硬化疾病之后。在發達國家和國內一些發達地區（如上海地區），糖尿病已成為腎功能衰竭的主要原因，在美國約1/3腎功能衰竭的患者是糖尿病患者。糖尿病腎功能衰竭發生率是一般人群的17倍。

3 糖尿病血管發病機制研究進展

糖尿病腎病時可能存在新生血管生成，其新生血管生成可能是機體器官適應性代償機制，早期主要是腎小球毛細血管新生，從而增加腎小球濾過功能，后期則主要是小血管生成，出球小動脈增多可能是為了增加出球血量，緩解高灌注和球內壓，而人球小動脈分枝增多則可能是相對早期事件，有報道早期糖尿病已存在微血管功能異常，血管舒張功能障礙，微血管通透性增高，微血管血流量不足。

促血管生成素（Ang）和VEGF是目前研究血管生成的相對較多的兩個促血管生成因子，已證實Ang與VEGF共同參與并相互調控生理和病理狀態下的血管生成，兩者具有互補特性，VEGF可促進初始不成熟血管網形成并有強烈血管滲漏性作用，Ang-1則具有對其重塑，促進和維持血管成熟穩定、降低血管通透性和抗炎功能，而Ang-2是Tie-2（血管內皮細胞上含有免疫球蛋白和表皮生長因子同源結構域的酪氨酸激酶型受體）的抑制性配體，是啟動血管再次塑型的關鍵因子，在VEGF存在時促進血管生成，缺乏VGFE時促進血管萎縮。Ang/Tie-2參與了糖尿病。腎臟微血管結構改變，這種改變可能是機體器官代償性反應，用以改善和維持組織血液灌流，Ang-1下調和Ang-2上調導致血管穩定性、完整性破壞，在VEGF參與下促進血管新生。

p38MAPK信號轉導通路是細胞信息傳遞的交匯點或共同通路，在應激、炎性反應、細胞凋亡、細胞內蛋白質合成與分泌、細胞分化等過程中發揮重要作用。該通路在DN被激活，通過影響細胞因子的生成、促進細胞凋亡、影響葡萄糖轉運蛋白的表達而促進DN的形成和發展。

4 現代醫學治療進展

改善腎小球通透性，糖胺聚糖類物質參與構成腎小球GBM的糖蛋白成分，其中硫酸肝素被認為是決定GBM通透性的關鍵成分。舒洛地特由80%的硫酸肝素片段及20%的硫酸皮膚素組成，口服不具抗凝作用。此藥可以補充GBM和系膜區糖蛋白，達到保護作用；修復GBM上帶負電荷的硫酸肝素；抑制腎小球系膜細胞增殖；抑制TGF-B表達和。腎小球系膜基質增生；抑制內皮縮血管肽所致蛋白尿等作用。

AGEs是還原糖與蛋白質、脂質和核酸等物質之問形成的非酶促產物。目前認為AGEs的聚積是DN發病的主要因素之一。已有的藥物為：AGEs抑制劑（氨基胍和吡哆胺），AGEs交聯分解劑，AGE受體拮抗劑（可溶性AGEs受體和抗AGEs受體抗體）。2004年已完成氨基胍治療I型糖尿病微血管并發癥的Ⅲ期臨床試驗（ACTION I試驗）。結果顯示：此藥不但未改善腎功能，反而導致嚴重副作用，所以目前已停止了此藥的進一步臨床試驗。

綜上所述，DN的發生與發展涉及多種發病機制的參與，針對其發病機制進行防治的研究無疑將給人們帶來更大益處。盡管目前 DN 的發病機制尚不完全清楚，但對其進行深入研究將有利于開拓 DN 防治的新途徑，具有重要的理論與臨床意義。

參考文獻

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