食管癌患者營養狀況與治療相關性的研究進展*

溫靜 綜述， 柳彌審校

637000四川 南充，川北醫學院(溫靜)；637000四川 南充，川北醫學院附屬醫院 腫瘤科(柳彌)

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食管癌患者營養狀況與治療相關性的研究進展*

溫靜 綜述， 柳彌△審校

637000四川 南充，川北醫學院(溫靜)；637000四川 南充，川北醫學院附屬醫院 腫瘤科(柳彌)

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，其發病率位于我國惡性腫瘤第5位。食管癌患者由于梗阻引起攝入不足、腫瘤消耗等因素易發生營養不良，約50%～80%的患者在就診時已經發生營養不良。而手術創傷和應激所引起的高分解代謝又加劇營養不良；同時，放化療的毒副反應，特別是同步放化療的毒副反應會增加患者營養不良風險。近年來的研究顯示，食管癌營養不良是影響患者預后及生活質量的重要因素，治療期間積極的營養支持可提高治療療效和降低并發癥的發生。目前采用的營養支持方式較多，以腸內營養支持為首選，可適當給予免疫營養制劑。

食管癌； 營養狀況； 治療； 研究進展

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，據最新研究報道，其發病率及死亡率分別居我國惡性腫瘤的第5位和第4位[1],并且呈逐年上升趨勢[2]。一般來說，分期較早的中、下胸段食管癌及食管胃交界部癌可進行根治性手術，對于頸段、胸上段食管癌及分期較晚失去手術機會的食管癌以放化療治療為主。近年來的研究顯示，營養不良是影響癌癥患者預后的重要因素，在治療中給予營養支持，可改善患者的營養狀況，提高治療療效，降低治療后并發癥。本文就目前有關食管癌患者營養狀況與治療相關的研究進展做一綜述。

1 營養篩查及營養狀態評估指標

1.1 傳統的臨床營養指標

傳統營養指標主要包括人體測量指標及實驗室指標。人體測量包括：體質指數、上臂肌圍、上臂圍、三頭肌皮褶厚度等。實驗室指標包括：血清前白蛋白、血清白蛋白、總淋巴細胞計數、轉鐵蛋白等。

1.2 營養篩查/評估

目前臨床上常用的營養篩查與評估工具包括：營養風險篩查2002(nutritional risk screening 2002，NRS 2002)、主觀整體評估(subjective global assessment，SGA)、患者主觀整體評估(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)、微型營養評估(mini nutritional assessment, MNA)等。NRS 2002為歐洲腸外腸內營養學會(ESPEN)推薦，適用于住院患者營養風險篩查，NRS評分≥3分表示具有營養風險，應適當根據患者的實際情況，制定營養支持計劃，是否需要實施營養支持還應該進行進一步的營養評估[3-4]。SGA是美國腸外腸內營養學會(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN)推薦的臨床營養評估工具，其結果是發現營養不良，并進行分級[4]。PG-SGA[5]是在SGA基礎上發展而成的，是專門為腫瘤患者設計的腫瘤特異性營養評估工具，由患者自我評估和醫務人員評估兩部分組成，具體內容包括體重、進食情況、癥狀、活動和身體功能、疾病與營養需求的關系、代謝需求、體格檢查等7個方面。PG-SGA由中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會推薦用于腫瘤患者營養評估[4]。MNA 是專門為老年人開發的營養篩查與評估工具，包括兩步，一為營養篩查，二為營養評估，主要用于社區居民，也適用于住院患者及家庭照護患者[4]。

2 食管癌患者營養不良的原因

營養不良，是指因能量、蛋白質及其他營養素缺乏或過度，對機體功能以及臨床結局造成不良影響，包括營養不足和肥胖(超重)。營養不足主要以患者體質指數(body mass index，BMI)<18．5kg/m2，并結合臨床情況作為判定標準[6]。以BMI 24～26.99kg/m2為超重，≥27kg/m2為肥胖[4]。惡性腫瘤患者營養不良的發生率高達31%～87%，其中消化道腫瘤患者的營養不良發生率為60.2%[7]。

2.1 腫瘤相關的營養不良原因

腫瘤相關營養不良的原因包括消化系統的機械或功能紊亂，如吞咽困難、食欲不振、早飽等。此外，食管癌患者靜息能量消耗有所增高[8]，從而影響患者營養狀況。癌癥相關的心理障礙也常常出現在食管癌患者中，如恐懼、焦慮、抑郁，這些可以影響食欲和減少飲食攝入量[9]。以上均可導致營養不良發生。

2.2 治療相關的營養不良原因

2.2.1 手術相關營養不良原因 手術相關并發癥，如疼痛、乏力、失血、禁食，這些都可妨礙患者正常的飲食。食管癌手術可能導致胃儲存功能下降、厭食、小腸運輸加快、小腸細菌過度生長及胰腺外分泌功能不全，亦可發生患者吸收不良，從而導致營養不良[10]。

2.2.2 放療相關營養不良原因 食管癌患者放療過程中，食管黏膜受損，平滑肌皺襞萎縮，黏膜下組織發生纖維化，患者吞咽困難加重，影響對食物的興趣以及進食的能力，導致營養不良風險。朱云霞等[11]研究表明食管癌患者放療期間營養不良風險逐步增加，營養狀況逐漸下降，尤其是放療開始2周時營養不良發生率最顯著。放療毒副作用的臨床表現取決于多種因素，包括腫瘤病變組織、放療總劑量、分次劑量、放療持續時間，以及目前和既往的抗腫瘤治療。李建成等[12]研究表明，3DCRT組+IMRT組放射性食管炎發生率比常規放療組高，這可能與劑量分布及食管受照射體積不同有關，其腫瘤局部劑量高，因此食管局部反應較重。劉銳鋒等[13]研究比較調強放療和三維適形放療在胸段食管癌治療中的應用，表明調強放療具有更好的適形性，對正常組織的保護也更好。研究表明，相較于超分割及連續加速超分割放療，后程加速超分割放療引起的放射性食管黏膜損傷最小[14]。此外，超分割放療與常規分割放療相比，其放療副反應也會相應增加[15]。

2.2.3 化療相關營養不良原因 患者化療期間，一般都有明顯的惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道副反應，部分化療藥物還會引起腹瀉。此外，化療藥物多在肝臟代謝，可能出現肝臟損傷，肝臟合成功能下降，從而影響營養狀況。一般來說，與化療相關的不良影響可增加患者營養風險。有研究表明，營養不良是腫瘤化療患者常見的癥狀，發生率為65.0%[16]。

2.2.4 同步放化療相關營養不良原因 同步放化療目前是不能手術或拒絕手術治療的食管癌患者的首選治療方案。通常情況，同步放化療的毒副反應更重，所以其對患者進食的影響會更明顯。近期一項薈萃分析[17]表明，較單純放療，同步放化療可增加放療不良反應，如放射性食管炎等。有研究報道，頸胸上段食管放化療后食管狹窄程度較胸中下段食管癌更重，原因考慮與頸胸上段食管患者靶區接受放療劑量較高有關[18]。近期，有研究比較分析中晚期食管癌患者同步放化療和序貫放化療的臨床療效，結果顯示同步放化療組的毒副反應發生率高于序貫放化療組，其惡心、嘔吐、放射性食管炎發生率更高，考慮與放化療同時進行，毒副反應協同加重有關[19]。陳意標等[20]研究比較了不同化療方案聯合放療的治療療效，結果顯示順鉑+紫杉醇組的放射性食管炎發生率較順鉑+5-氟尿嘧啶組低。以上的與同步放化療相關的不良反應均可導致食管癌患者進食少，引起營養風險。

3 食管癌患者營養狀態與臨床療效

3.1 肥胖與臨床療效

越來越多的臨床實踐和臨床研究證據表明，肥胖與癌癥發病率、死亡率增加有關，但這其中的機制尚不完全清楚。一項薈萃分析表明，與正常體型患者相比，中心性肥胖與反流性食管炎、食管化生和食管癌變關系密切[21]。

另外,肥胖患者由于免疫功能受損、心肺功能異常、代謝紊亂及凝血功能異常，其術后并發癥、醫院感染、圍手術期體重下降發生率較高[22]。Healy等[23]通過回顧性分析150例食管癌手術患者臨床資料，發現肥胖患者圍手術期輸血、呼吸相關并發癥、吻合口瘺發生率顯著增加。預后方面,一項薈萃分析報道2 031例行食管癌切除術的患者，多因素分析顯示超重和肥胖患者5年生存率明顯高于正常體重患者，分析原因可能與超重和肥胖患者不吸煙、不飲酒有關，另外超重和肥胖患者更多診斷為食管腺癌，而食管腺癌患者的預后本身就較食管鱗癌好[24]。

盡管有豐富的存儲能量，肥胖患者在經歷手術創傷和應激等打擊后，脂肪的代謝和利用障礙，導致蛋白質分解代謝率顯著增加，最后增加氮損失。給予肥胖患者高熱量、高蛋白營養支持是有利的，并可以提高臨床治療療效[25]。

3.2 營養不足與臨床療效

Conti 等[26]最先報道食管癌患者體重下降超過平時體重的15%，其死亡率顯著增高。同樣，Zemanova 等[27]報道治療前體重下降是影響食管癌患者總生存率的危險因素。

存在營養風險的食管癌患者住院時間延長，易發生術后并發癥[28]。Park等[29]對7 227例行食管切除術的食管癌患者進行多元回歸分析，結果提示住院期間死亡率與低白蛋白血癥密切相關。有研究報道，將患者按術前血清白蛋白水平分為3組：低(血清白蛋白<35 g/L)；中(血清白蛋白35～40 g/L)和高(血清白蛋白>40 g/L)組，其5年生存率分別為28.6%、43.9%和50.8%，低白蛋白血癥與預后不良密切相關(P=0.016)，表明術前血清白蛋白水平是食管癌手術患者預后的重要因素[30]。接受放化療或者手術治療的食管癌患者，給予這些患者合理的營養支持有助于達到全劑量的放化療和根治性手術切除的可能性[27]。

陳超[31]回顧性分析了術后進行放化療的食管癌患者，結果顯示放化療前營養狀態越差，治療不良反應發生率越高,治療耐受性越差。Di Fiore 等[32]回顧性分析了105例進行同步放化療的食管癌患者，其完全緩解率為60%(63/105)，完全緩解患者與未完全緩解患者的中位生存時間分別為24.4月、9.7月，單因素分析顯示BMI>18kg/m2和體重下降<10%與患者放化療后獲得完全緩解密切相關，并且BMI>18kg/m2是食管癌患者生存預測因子。近期也有研究回顧性分析143例接受放化療的食管癌患者，其2年、3年和5年無病生存率(disease-free survival，DFS)分別為39.7%、30.5%、25.9%，單因素分析顯示,DFS與營養風險指數(nutritional risk index，NRI)≥97.5有關，表明營養狀態越好，其生存時間越長[33]。

4 食管癌患者的營養干預

目前沒有證據表明，營養支持會影響腫瘤的生長，因此營養支持不需要考慮這一理論[34]。腫瘤患者營養干預的主要目標是提高生存率、減少并發癥、提高生活質量。達到這些目標有幾種途徑，包括營養咨詢、飲食咨詢和人工營養。人工營養包括腸內營養(口服、管飼)及腸外營養(靜脈)。中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會推薦腸內營養是食管癌營養治療的首選方式[34]，并且推薦食管癌放療患者腸內營養的適應證有：中-重度吞咽梗阻、一個月內體重下降5%以上、BMI<18.5 kg/m2、PG-SGA≥4 分、攝食量少于正常需要量60%達到3～5天以上[35]。營養干預方式應遵循個體化原則。個性化的飲食指導和口服補充營養能增加營養的攝入，可防止體重下降、癌癥治療中斷[36]。

Mariette等[37]的研究建議，如果患者經口攝入能量卡路里不足75%時，可開始考慮給予營養支持；當口服攝入能量卡路里不足50%時，建議行管飼營養支持。Wani 等[38]研究入組463例進行手術的食管癌患者，均在術后行空腸造瘺置管給予腸內營養，結果表明空腸造瘺置管經濟安全，耐受性較好，雖然為有創性，但可防止返流及誤吸,導管阻塞是治療期間主要的不良反應。

目前食管癌營養支持療法尚無有效規范，食管癌患者術后一般需禁食5～7d，經口進食較為困難，弓磊等[39]推薦空腸造瘺術為食管癌手術患者首選腸內營養支持途徑。美國腸外腸內營養學會(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN)推薦完全腸外營養為存在嚴重營養功能障礙的食管癌患者營養支持備選方案。中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會推薦的營養不良五階梯原則[40-41]：首先選擇營養教育，然后依次向上晉級選擇口服營養補充(oralnutritional suppliments, ONS)、完全腸內營養、部分腸外營養、全腸外營養。參照ESPEN指南建議，當下一階梯不能滿足目標需要量60% 的能量需求3～5天時，應該選擇上一階梯。

ESPEN 2009年指南建議[42]：腫瘤患者能量攝入與正常人無異，即臥床患者20～25kcal/(kg·d) (1kcal=4.184kJ),活動患者25～30kcal/(kg·d)，同時區分腸外營養和腸內營養，建議采用20～25kcal/(kg·d)計算非蛋白能量(腸外營養)，25～30kcal/(kg·d)計算總能量(腸內營養)。應該考慮患者的應激系數和活動系數。Okamoto 等[8]也建議給予食管癌術后患者33 kcal/(kg·d)的營養支持。非荷瘤狀態下三大營養素的供能比例為：碳水化合物50%～55%、脂肪25%～30%、蛋白質15%；荷瘤患者應該提高蛋白質、脂肪的供能比，減少碳水化合物在總能量中的供能比，按1.5～2.0 g/(kg·d)計算蛋白質需要量[40]。具體見表1。

表1 腫瘤患者三大營養素供能比例

注：C，碳水化合物；F，脂肪；P，蛋白質

4.1 腸內營養與腸外營養

Wang等[43]近年的回顧性研究中，入組患者208例，根據食管癌患者術后接受腸內營養的時間隨機分為3組，分別為術后48小時內、48～72小時、大于72小時，經統計分析表明，48小時組有最低的胸腔引流量、術后最早排便、最短住院時間和最少住院費用，而大于72小時組的肺炎發生率在3組中最高，并且術后營養狀況也是最差的，因此該研究提出，術后早期腸內營養對食管癌患者是安全可行的。一項隨機對照臨床試驗[44]入組120例進行手術的食管癌患者，隨機分為腸內營養組和腸外營養組，兩組接受相同熱量攝入，在術前、術后的第1天和第8天評估營養狀態，結果顯示，腸內營養組患者的血清白蛋白、前白蛋白水平顯著高于腸外營養組，而且腸內營養組患者術后肛門排氣時間明顯縮短，表明相比于腸外營養，腸內營養能更有效地改善食管癌患者術后營養狀況，在恢復術后腸道屏障功能方面有重要作用。另一項研究[45]入組食管癌患者30例，隨機分為腸內營養組和腸外營養組，在術后第1天開始營養支持，在術后第1、3、7天評估營養狀況及免疫狀況，指標包括：血清白蛋白、C反應蛋白、Th1/Th2平衡，結果顯示兩組患者的營養狀況指標及免疫狀況指標無顯著差異，表明腸內營養和腸外營養對食管癌患者的營養及免疫狀況方面的作用無差別。

長期的腸外營養往往會導致患者高血糖，發生感染風險增加。一般來說，腸外營養花費較腸內營養高，但大多數患者更傾向于選擇腸外營養，特別是年齡越大的患者[46]。而且采用腸外營養提供能量和氨基酸管理起來相對容易和安全[45]。與單獨使用腸外營養相比，腸內與腸外營養的結合，可達到降低血糖濃度的效果，并可降低胰島素抵抗，增加促胰島素分泌和改進腸黏膜通透性[47]。

上述研究結果提示營養支持對食管癌患者是安全可行的，目前食管癌營養支持療法尚無統一準則，仍有待進一步研究。對于腫瘤營養不良五階梯原則，食管癌也同樣遵循[39]，臨床中應結合食管癌患者自身特點、經濟情況、臨床實際情況等綜合實施營養干預。

4.2 免疫營養支持

免疫營養，是指在營養配方中添加某些特異的免疫營養素，以某種特定方式刺激免疫細胞增強免疫應答功能，維持正常、適度的免疫反應，調整細胞因子的產生和釋放，減輕有害或過度炎癥反應，同時能保護腸屏障功能的營養支持手段[48]。目前研究較多的營養素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、核苷和核苷酸、膳食纖維等。

Vasson等[49]的雙盲隨機試驗中，入組37例食管癌及頭頸部腫瘤患者，在放化療開始前5天至放化療結束，免疫腸內營養組(IEN)給予免疫營養，標準腸內營養組(SEN)給予一般常規腸內營養，結果表明免疫營養可以改善食管癌患者放化療期間營養狀況。Sakurai等[50]將30例行手術治療的食管癌患者隨機分為免疫腸內營養組(IEN)和標準腸內營養組(SEN)，免疫腸內營養素包括鳥氨酸、ω-3脂肪酸、核苷酸，結果顯示IEN組患者在術后有更高的B細胞、IgG以及IgM水平，表明免疫營養制劑可提高機體的體液免疫。Sunpaweravong等[51]將71例接受放化療的食管癌患者隨機分為免疫腸內營養組和標準腸內營養組，免疫營養腸內組給予含ω-3脂肪酸、谷氨酰胺和精氨酸的營養制劑，標準腸內營養組給予標準營養制劑，結果顯示在治療期間，標準腸內營養組患者的C反應蛋白和腫瘤壞死因子水平較免疫腸內營養組升高更多，表明在放化療期間給予食管癌患者免疫腸內營養支持，可降低炎癥反應。

上述研究顯示免疫營養支持不僅可提高食管癌患者的營養狀況，還可以提高機體體液免疫，降低炎癥反應。但免疫營養支持在食管癌患者中的應用作用機制及療效仍有待進一步研究。

5 結 語

食管癌患者發生營養不良較多，存在營養不良的患者術后合并癥發生增加、治療依從性差。給予營養支持，可提高治療療效、預后，降低并發癥。腸內營養是食管癌營養治療的首選方式，免疫營養制劑可給予有需要的患者在改善營養狀況的同時增加患者免疫功能。臨床中，應結合食管患者實際情況，給予合理的能量補充及營養支持。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統學術不端檢測；

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

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ResearchProgressintheCorrelationbetweenNutritionalStatusandTreatmentofEsophagealCancerPatients*

Wen Jing1,Liu Mi2△

(1.NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China; 2.DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Esophageal cancer is a common malignant tumor in digestive tract. Its morbidity is located at the fifth in the malignant tumor in our country.About 50%～80% of patients have malnutrition at the first visit due to inadequate intake caused by obstruction, tumor consumption and other factors. Furthermore, high catabolism caused by surgical trauma and stress can aggravate malnutrition. At the same time, the side effects of radiotherapy and chemotherapy, especially concurrent chemoradiotherapy, would increase the risk of malnutrition. Recent studies have shown that malnutrition of esophageal cancer patients is an important factor for patients′ prognosis and quality of life. The positive nutrition support can improve the curative effect and reduce the occurrence of complications during the treatment. At present, there are various nutrition support methods and the enteral nutrition is suggested as the first choice. In appropriate condition, the immunonutrition is recommended.

Esophageal Cancer; Nutritional Status;Treatment; Research Progress

2016- 04- 12 [

] 2016- 11- 10

*四川省青年科技創新研究團隊專項計劃(編號：2015TD0029),四川省省屬高校科研創新團隊建設計劃(編號：15TD0023)

△柳彌， E-mail：liumi212@aliyun.com

R735.1;R730.5

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.03.012

Wen J, Liu M. Research progress in the correlation between nutritional status and treatment of esophageal cancer patients[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):213-218.[溫靜，柳彌.食管癌患者營養狀況與治療相關性的研究進展[J].腫瘤預防與治療，2017,30(3):213-218.]