中西醫聯合放化療對原發性肝癌患者療效及轉移相關因子的影響

張 楊，孫立哲，劉寶剛，耿翠翠

（陜西中醫藥大學第二附屬醫院放療腫瘤科,陜西 咸陽 712000）

中西醫聯合放化療對原發性肝癌患者療效及轉移相關因子的影響

張 楊，孫立哲，劉寶剛，耿翠翠

（陜西中醫藥大學第二附屬醫院放療腫瘤科,陜西 咸陽 712000）

目的探討中西醫聯合放化療治療原發性肝癌臨床療效及其對相關轉移因子的影響作用。方法選擇于2010年1月～2013年1月在我院接受治療的60例原發性肝癌患者，將其隨機分為觀察組和對照組，各30例。對照組行經導管動脈內化療栓塞術(transarterial Chemoembolization,TACE)聯合三維適形放療（three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT），觀察組在對照組基礎上加用中藥治療。分別采用酶聯免疫吸附法、RT-PCR法檢測VEGF和COX-2基因表達治療前后的動態變化，觀察兩組患者治療效果。結果觀察組治療有效率76.67%較對照組43.33%顯著提高（P＜0.01）。觀察組患者術后1年、2年和3年的存活率分別為 76.67%（23/30）、66.67%（20/30）和 50.00%（15/30），對照組患者術后 1年、2年和 3 年的存活率分別為 50.00%（15/30）、36.67%（11/30）和30.00%（9/30），隨訪1、2年時兩組生存率差異有統計學意義（P＜0.05），而3年存活率基本相當。治療后觀察組血清VEGF表達下調，對照組明顯上調，組間比較差異有顯著統計學意義（P＜0.01）；觀察組COX-2陽性率顯著降低（P＜0.05）。結論中西醫聯合放化療治療原發性肝癌可獲得滿意療效，增效作用與COX-2、VEGF的調控有關，且對1、2年生存率改善顯著，使轉移風險降低獲益。

原發性肝癌；清肝化瘀湯；經導管動脈內化療栓塞術；三維適形放療；轉移

原發性肝癌是全球范圍內常見惡性腫瘤，確診時往往已延誤最佳手術治療時間窗[1]。放化療是目前常用的對不能進行手術切除的原發性肝癌的較為有效的治療手段，經經導管動脈內化療栓塞術(transarterial Chemoembolization,TACE)和三維適形放療（three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT）是目前使用最多的兩種化療和放療技術[2-3]。中醫學經長期科學驗證已被證實有利于提高患者免疫功能，并對神經-內分泌系統有一定的調節作用，用于癌癥的輔助治療有良好的增效作用，且能夠緩解西醫治療的毒副作用[4]。本研究對TACE聯合3D-CRT術后患者給予中藥聯合治療，旨在探討中藥輔助治療原發性肝癌的療效機制及可能的作用靶點，為放化療期肝癌患者的臨床治療提供臨床試驗依據。

1 臨床資料和方法

1.1 臨床資料

選取我院2010年1月至2013年1月60例原發性肝癌患者為研究對象，其中男40例，女20例，年齡 50～65 歲，平均（55.6±6.5）歲，經組織學檢查、影像學檢查、甲胎蛋白聯合確診為原發性肝癌，且已維持1月；肝功能分級Child-Pugh A-B級。參考中國抗癌協會肝癌專業委員會分期標準：Ⅰ期8例，Ⅱ期42例，Ⅲ期10例。排除標準：（1）合并其他嚴重心、肺、腎疾病者；（2）TACE、3D-CRT 禁忌癥；（3）繼發性肝癌、結節性肝囊腫患者；（4）妊娠、哺乳期婦女；（5）已知本研究涉及藥物過敏史；（6）無法配合研究或隨訪期間失訪者。將60例患者隨機分為對照組和觀察組，各30例。對照組男19例，女11例，平均年齡（55.5±8.7）歲，分期：Ⅰ期 4 例，Ⅱ期 22例，Ⅲ期4例，合并肝硬化16例，感染HBV 18例，感染HCV 2例。肝內轉移、復發13例，其中行TACE 9例，TACE+PEI 1例，TACE+肝再切除術3例。觀察組男21例，女9例，平均年齡（56.9±7.9）歲，分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期20例，Ⅲ期6例，合并肝硬化17例，感染HBV 16例，感染HCV 3例。肝內轉移、復發11例，其中行TACE 7例，TACE+PEI 2例，TACE+肝再切除術2例。兩組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組治療期間均進行護肝治療及營養支持對癥治療，治療后不定期進行護肝干預，肝硬化患者以保肝藥物改善肝功能，抑制肝硬化進展，感染HBV、HCV者進行必要的抗病毒治療。對照組患者行TACE聯合3D-CRT治療。TACE治療采用經皮膚穿刺右股動脈插管，將導管選擇性插管至肝總動脈，行數字減影血管造影，可見肝內腫瘤染色，經導管灌注以下化療藥物：40～60 mg吡柔比星 （國藥準字H10930106，生產單位：深圳萬樂藥業有限公司，規格：20 mg/支， 按 C32H37NO12 計）、0.75～1 g 5氟尿嘧啶（國藥準字H21021858，生產單位：沈陽藥大藥業有限責任公司，規格：10 mL:0.25 g/支）、6～12 mg絲裂霉素（國藥準字H20023070，生產單位：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格2mg/支）和10～30 mL超液化碘化油（國藥準字H31021603，生產單位：上海旭東海普藥業有限公司，規格：10 mL/支），每4周重復治療1次，進行2次治療。3D-CRT在CT引導下定位病灶，以美國拓能公司VENUS放療系統進行放療，根據CT圖像描繪腫瘤大致輪廓，掌握體積信息，將腫瘤邊緣擴展1～1.5 cm為計劃靶區，進行中心點、非共面照射，15 mV X線照射放射野，靶區內劑量梯度＜15%，照射總劑量30～60 Gy，每周放療5次，間隔2 d繼續下一周治療，以4周為1個療程。

觀察組患者在對照組治療基礎上加服清肝化瘀湯治療，組方：三棱、莪術、半枝蓮、黃芪、白花蛇舌草等組成，飯后服用，2次/d，以4周為1療程。

1.3 樣本采集及檢測

介入前后空腹采集靜脈血5mL，常規分裝、離心處理后低溫（-30°C）保存待檢，采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者治療前后外周血中VEGF蛋白水平表達。

提取患者外周血中RNA，采用逆轉錄PCR（RT-PCR）檢測COX-2基因表達，以β-actin作為參比。

1.4 療效判斷

每3月進行1次隨訪，期間記錄患者生存率、KPS評分及毒副作用。近期療效采用WHO實體瘤療效評價標準[4]進行評估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），CR：持續1月未見病灶；PR：瘤灶最大徑減少≥30%；PD：瘤灶最大徑增加≥25%；SD：未達以上標準，以CR和PR計算治療有效率，有效率=（CR+PR）/該組患者總數×100%。

1.5 統計學方法

利用SPSS 15.0軟件進行數據統計分析，其中計數資料采用χ2檢驗，計量資料表示以“±s”表示，采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組總有效率為76.67%與對照組43.33%比較顯著較高（P＜0.01），詳見表1。

2.2 兩組患者生存狀況比較

觀察組患者術后1年、2年和3年的存活率分別為 76.67%（23/30）、66.67%（20/30）和 50.00%（15/30），對照組患者術后1年、2年和3年的存活率分別為 50.00%（15/30）、36.67%（11/30） 和 30.00%（9/30），兩組患者術后3年存活率差異無統計學意義（P＞0.05），術后1年和2年存活率差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者近期療效比較 [n（%）]

2.3 兩組患者治療前后VEGF和COX-2表達情況

兩組患者經過治療血清VEGF水平均顯著改變，觀察組顯著降低，對照組顯著升高，兩組治療后血清VEGF水平差異有顯著統計學意義 （P＜0.01），見表2。治療前兩組患者COX-2表達陽性率無顯著差異，經過治療，觀察組COX-2陽性率差異有顯著統計學意義（P＜0.01），見表3。

表2 兩組患者治療前后VEGF表達情況比較（±s）

表2 兩組患者治療前后VEGF表達情況比較（±s）

組別對照組觀察組t值P值病例數（n）30 30治療前286.36±75.76 293.23±72.29 0.359 0.721治療后398.76±89.82 214.15±46.72 9.987 0.000 t值P值5.239 5.032 0.000 0.000

表3 兩組患者治療前后COX-2表達情況比較

3 討論

由于近年人們生活、飲食方式的改變，原發性肝癌發病率較以往有顯著增高，我國最新統計研究《2015年中國腫瘤年報》[5]中指出其發病率及死亡率已分別達惡性腫瘤第三、第二位。放化療是無法行手術根治的晚期肝癌患者主要的治療措施，且因為大部分患者確診時均為晚期，故放化療的臨床開展量大。TACE是常見非手術治療方法之一，雖可短期抑制疾病進展，但對患者遠期生存率的影響不佳，且復發率高，導致患者生存質量明顯下降[6]。3D-CRT屬新型放療技術，優點在于準確度高、安全性可靠，可在保障療效的同時減少對周圍正常組織的損傷，故患者耐受度良好[7]。

化療雖可對癌癥患者腫瘤發展產生抑制作用，但同時可形成大量自由基，并最終誘發細胞毒性，出現脂質過氧化損傷，TACE后氧化應激反應可直接導致肝癌患者肝功能損傷，從而存在較高的潛在風險。同時TACE后栓塞劑及化療藥物對病灶周圍組織也可產生損傷，可導致包括干細胞缺氧、缺血等一系列不良事件，并因氧化應激反應導致正常細胞損傷或壞死，因此患者多無法耐受，導致治療時機延誤，或因出現耐藥性導致療效下降。另外介入治療也屬有創操作，可導致肝功能不同程度損傷，影響化療療效。中醫學認為此病因內傷七情、外感濕熱邪毒或飲食不當等導致，進而引發臟腑氣血虧虛、蘊結成塊最終發生肝癌，病位以肝為主，但與脾、胃、膽相關，此證屬正虛邪實。由于中醫具備的眾多優勢，將其與化療栓塞及經導管動脈化療灌注術聯合可基于整體眼光對疾病進行治療，實現減毒增效作用。介入治療早期給予和胃降逆、理氣健脾可降低早期惡心、嘔吐等不良事件發生率，同時化療栓塞后配合益氣養血法干預可降低因化療出現的骨髓移植風險，避免貧血等一系列不良反應出現，另采取養陰柔肝法增強肝功能，避免術后出現肝損傷而導致其他嚴重不良事件發生。本次研究顯示觀察組治療總有效率顯著高于對照組，提示中醫聯合放化療治療具有顯著的增效作用，且對患者短期內生活質量的改善較為顯著。

腫瘤血管生成是腫瘤進展的主要原因，當腫瘤無血管活性時通常是較小病灶，且一般不會出現轉移，但隨著疾病的不斷進展，血管形成表型被激活后出現較強的血管形成活性階段，即血管化期。VEGF為臨床常見促血管生成因子，參與腫瘤的發生與發展，腫瘤發生時其表達明顯上升，并促進腫瘤的轉移[8]。COX-2則屬快速反應基因，多存在誘生性表達，參與炎性反應、腫瘤進展等過程，其可抑制腫瘤細胞凋亡，降低免疫，最終導致血管生成加快及腫瘤轉移[9]。中藥已被證實具有明確的抗腫瘤生成作用，與西醫不同的是中醫基于整體調節，可發揮活血化瘀、軟堅散結等作用，同時扶正中藥可提高患者免疫能力；活血藥物則可恢復血小板的正常功能，并抑制轉移；解毒散結藥物可誘導癌細胞凋亡。配合其他干預可強化藥效并中和藥性避免毒副作用。清肝化瘀湯可清熱解毒、破瘀散結、健脾益氣，抗腫瘤作用顯著。本研究結果表明，經過治療，觀察組血清VEGF水平顯著降低，對照組顯著升高，兩組治療后血清VEGF水平差異顯著（P＜0.01）。治療前兩組患者COX-2表達陽性率無顯著差異，經過治療，觀察組COX-2陽性率顯著降低（P＜0.01）。綜上，中西醫聯合放化療治療原發性肝癌，療效肯定，可明顯提高患者短期存活率，降低轉移風險。

[1]陳 冬，王仁本.原發性肝癌外放療臨床應用現狀[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22(1):76-80.

[2]蘆東徽，唐 雋，周俊平，等.三維適形放射治療聯合經皮肝動脈化療栓塞不同序貫順序治療原發性肝癌伴門靜脈癌栓的臨床對照[J].中華肝臟病雜志，2015，23(3):184-188.

[3]尹衛華，胡小雄，范惠珍，等.不同劑量三氧化二砷靜滴聯合適形放療治療中晚期原發性肝癌[J].山東醫藥，2014，54(3):32-34.

[4]胡 琦，朱克儉.中藥有效成分抗肝癌復發轉移的實驗研究進展[J].湖南中醫藥大學學報,2015，35(2):60-63.

[5]Chen WQ， Zheng RS， PD.Baade， et al.Cancer statistics in China， 2015[J].A Cancer Journal for Clinicians， 2016， 66(2):115-132.

[6]馮 超，趙劍波，陳 勇，等.原發性肝癌切除術后預防性經肝動脈介入治療：肝動脈化療栓塞術和化療灌注術比較[J].介入放射學雜志，2014，23(8):679-682.

[7]陳鳳舞，陳金平，周愛民，等.三維適形放射治療局部晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].江西醫藥，2010，45(1):38-40.

[8]鄭燕怡.血漿VEGF在原發性肝癌TACE術后療效評價作用的meta分析[D].南寧：廣西醫科大學,2015.

[9]唐武兵,楊 文,曹修淮,等.COX-2在原發性肝癌介入化療后的表達變化及意義[J].現代腫瘤醫學,2008,16(1):74-76.

（本文編輯 李 杰）

Effect of Combined Therapy of Chinese and Western Combined with Radiotherapy on the Patients With Primary Liver Cancer and its Metastasis Related Factors

ZHANG Yang,SUN Lizhe,LIU Baogang,GENG Cuicui
(Radiotherapy Oncology Department,the Second Affiliated Hospital of Shanxi University of Chinese Medicine,Xianyang,Shanxi 712000,China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine combined with radiotherapy in the treatment of primary liver cancer and its effect on the metastasis factors.MethodsThe 60 cases of primary liver cancer from January 2010 to January 2013 were randomly divided into the observation group and the control group,30 cases in each group.The control group was treated by transcatheter arterial chemoembolization combined with three dimensional conformal radiotherapy,and the observation group was treated with traditional Chinese medicine on the basis of the control group.The dynamic changes of VEGF and COX-2 expression in the two groups were respectively detected by enzyme linked immunosorbent assay and RT-PCR method before and after treatment.The therapeutic effect of the two groups were observed.ResultsThe total effective rate in the observation group (76.67%)was significantly hgiher than that in the control group(43.33%)(P＜0.01).The survival rate of patients in the observation group after 1 year,2 years and 3 years was 76.67%(23/30),66.67%(20/30)and 50.00%(15/30),respectively.While survival rate in the control group after 1 year,2 years and 3 years was 50.00% (15/30),36.67% (11/30)and 30.00% (9/30),respectively.Thesurvival rates after 1 year and 2 years follow up were statistically significant (P＜0.05),while the survival rate of 3-year were similar.After treatment,serum VEGF levels were down regulated while the levels in the observation group were significantly up regulated (P＜0.01).After treatment,the positive rate of COX-2 in the observation group was significantly lower (P＜0.05).ConclusionThe combination of Chinese and Western medicine combined with radiotherapy and chemotherapy shows satisfying effects in the treatment of primary liver cancer.Its synergy effet is related to the regulation of COX-2 and VEGF,and it can improve 1-year and 2-year survival rates and reduce the risk of metastasis.

primary liver cancer;Qinggan Huayu decoction;transcatheter arterial chemoembolization;three dimensional conformal radiotherapy;metastasis

R273

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.02.020

2016-04-24

張楊，女，碩士研究生，主治醫師，研究方向：腫瘤內科，E-mail:425560422@qq.com。

本文引用：張 楊，孫立哲，劉寶剛，耿翠翠.中西醫聯合放化療對原發性肝癌患者療效及轉移相關因子的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（2）：188-191.