肝復方聯合欖香烯注射液介入治療肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌臨床研究

李琳霈，王容容，潘 博，唐建清，蔡 美，蔣益蘭*

（1.湖南省中醫藥研究院附屬醫院腫瘤科，湖南 長沙 410006；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

肝復方聯合欖香烯注射液介入治療肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌臨床研究

李琳霈1，王容容2，潘 博1，唐建清1，蔡 美1，蔣益蘭1*

（1.湖南省中醫藥研究院附屬醫院腫瘤科，湖南 長沙 410006；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

目的觀察肝復方聯合欖香烯注射液經血管介入治療肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌的臨床療效及安全性。方法將60例肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌患者隨機分為治療組和對照組各30例，治療組采用肝復方聯合欖香烯注射液經血管介入治療，對照組單行化療栓塞治療。4周為1個療程，治療2個療程。觀察比較兩組治療前后的中醫臨床癥狀、瘤體大小變化、生活質量及不良反應。結果治療后兩組瘤體療效相當（P＞0.05），但治療組中醫證候療效、生活質量改善均優于對照組（P＜0.05），且治療組不良反應明顯低于對照組（P＜0.01）。結論肝復方聯合欖香烯注射液介入治療肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌療效確切，可改善患者臨床癥狀、提高生活質量，安全可行，值得臨床推廣。

原發性肝癌；肝復方；肝郁脾虛；欖香烯注射液；肝動脈灌注

原發性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，起病隱匿，死亡率高。由于其惡性程度高，病情發展迅速，早期即有肝內播散，就診時大多數已是中晚期，待確診后往往已失去手術機會，加之患者多合并有肝硬化，因而手術切除率低[1]。盡管肝癌的治療方法有了顯著進步，但其總體5年生存率仍很低。因此，多方位、多方法治療是中晚期肝癌的主要治療方向。目前經皮肝動脈化療灌注栓塞(Transcatheter arterialchemoembolization，TACE)為治療不能手術切除的中晚期原發性肝癌應用最廣泛且治療效果較好的方法之一。肝復方為本院潘敏求教授治療肝癌的經驗方，經多年臨床驗證，治療肝癌患者療效確切。現將近年來本院腫瘤科運用肝復方配合欖香烯經血管介入治療肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌患者與單純化療介入治療進行臨床對比觀察，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例均來源于2013年6月-2015年12月湖南省中醫藥研究院附屬醫院腫瘤科診斷為原發性肝癌的患者。本研究共納入60例肝郁脾虛型中晚期肝癌住院病例，按隨機數字表法分為治療組和對照組各30例。治療組男26例，女4例；年齡36～67歲，平均（53.4±6.38）歲。 其中Ⅱ期 11例，Ⅲ期 19例；病理分型：肝細胞癌20例，膽管癌9例，混合性肝癌 1 例；卡氏評分（78.37±7.71）分；肝功能 Childpugh分級：A級21例，B級9例。對照組男27例，女 3 例；年齡 39～68 歲，平均（54.6±6.19）歲。 其中Ⅱ期9例，Ⅲ期21例；病理分型：肝細胞癌18例，膽管癌11例，混合性肝癌1例；卡氏評分 （77.52±6.78）分；肝功能Child-pugh 分級：A級23例，B級7例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 具有明確病理診斷[2]，或參照《臨床診療指南》腫瘤分冊[3]原發性肝癌診斷標準。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中“中藥新藥治療肝郁脾虛證的臨床研究指導原則”，以肝郁脾虛證為觀察證型。主癥：胃脘或脅肋部脹痛，腹脹，食少納呆，便溏不爽；次癥：情緒抑郁或急躁易怒，善太息，腸鳴矢氣，腹痛即瀉，瀉后痛減，舌苔白或膩，脈弦或細。具有主癥3項（胃脘或脅肋部脹痛必備），或主癥2項（胃脘或脅肋部脹痛必備）加次癥2項，即可診斷為肝郁脾虛證。

1.2.3 病例納入標準 （1）經超聲引導下穿刺或CT、MRI、AFP 及酶學病理確診；（2）有可測量病灶和可評估的觀測指標；（3）肝功能Child-pugh分級A～B 級；（4）不能手術或拒絕手術的病例；（5）門靜脈主干無癌栓、無顯著門脈高壓；（6）無嚴重心、肺、腎及骨髓造血功能不全者；（7）預計生存期3個月以上；（8）卡氏評分≥60分；（9）簽知情同意書，愿意接受本治療措施者。

1.2.4 病例排除標準 （1）妊娠及哺乳期婦女；（2）1個月內做過其他抗腫瘤治療者；（3）肝功能嚴重損傷者（Child-pugh C 級）；（4）不能口服藥物，或嘔吐頻繁者；（5）有腹水、黃疸、惡病質及全身多個部位轉移者；（6）嚴重的中樞和外周神經疾患；（7）研究者認為存在不適合入選因素的患者。

不斷完善水利施工質量管理，可以進一步指導水利工程施工企業正確開展施工行為，同時提高水利施工企業的經濟效益。通過質量管理制度的建設和加強，可以有效地實現工程建設的“三控制、兩管理、一協調”。監理單位在具體施工管理中，利用長期在工程建設實踐中所形成的工作經驗，建立起一套完整嚴密的組織機構、工作制度、控制程序和方法，加強對工程質量的控制，構建工程建設項目的質量控制體系，強化工程質量的管理。因此，必須深化對水利施工質量管理核心地位的認識，從而增強對工程質量的監管，推動水利工程建設。

1.3 治療方法

兩組患者均采用Seldinger法插管行肝動脈灌注治療，手術操作在本院介入科進行。

1.3.1 治療組 先注入經稀釋的欖香烯注射液（大連華立金港藥業有限公司，批號：1311111）30～60 mL，然后將進口超液化碘化油10～30 mL混懸液緩慢注入瘤體，待血流明顯減慢后停止栓塞，注入明膠海綿顆粒栓塞大血管。在第1次介入術后1周服用中藥肝復方 (藥物組成：黨參15 g，黃芪20 g，白術 15 g，茯苓 15 g，法半夏 9 g，半枝蓮20 g，白花蛇舌草 20 g，郁金 15 g，柴胡 10 g，白芍10 g，甘草6 g。由本院制劑室提供)，每次150 mL，每天2次。

1.3.2 對照組 注入經稀釋后的5-氟脲嘧啶、吡柔比星、絲裂霉素和進口超液化碘化油混懸液行血管化療栓塞，注入明膠海綿顆粒栓塞大血管。治療中化療藥具體用量根據腫瘤大小、血管貧富程度及患者體表面積、病情及耐受程度進行調整用藥。術后常規予以護胃、護肝、止嘔等對癥支持治療。

兩組病例均以4周為1個療程，2個療程后評價療效。

1.4 觀察指標及療效評定

1.4.2 中醫證候療效評定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中“中藥新藥治療肝郁脾虛證的臨床研究指導原則”以及“中藥新藥治療原發性肝癌的臨床研究指導原則”所確定的癥狀體征分級評分標準擬定。無癥狀為0分;時有癥狀，但不常引起注意為1分;癥狀經常出現，但正?；顒游词芟逓?分;癥狀持續存在，且正?；顒邮芟逓?分。顯著改善：治療后癥狀體征積分比治療前下降≥70%；部分改善：治療后癥狀體征積分比治療前下降≥30%，＜70%；無改善：治療后癥狀體征積分比治療前下降＜30%。

1.4.3 生活質量 根據 《實用腫瘤內科學》[6]中Karnofsky行為狀況評分標準為指標判定。治療后評分提高≥10分者為改善，無變化或變化＜10分者為穩定，減少≥10分為降低。第1次介入前3 d、第2次介入后4周末計分。

1.4.4 不良反應 根據WHO《急性和亞急性毒副反應的表現和分度標準》[7]評定不良反應。主要觀察患者白細胞、粒細胞、紅細胞、血小板及消化道反應。發生藥物相關的不良反應時按照反應發生的程度停藥或調整劑量。

1.4.5 肝功能 血清膽紅素 (DBIL)、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件行數據處理，計數資料用χ2檢驗或秩和檢驗；計量資料符合正態性和方差齊性采用t檢驗，否則采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組瘤體療效比較

60例患者均可評價近期療效,無脫落病例。兩組患者經治療后，瘤體療效差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組瘤體療效比較 （例）

2.2 中醫證候療效比較

治療組證候改善率為80.0%，其中胃脘或脅肋部脹痛、腹脹、食少納呆等癥狀明顯改善；對照組證候改善率為50.0%,兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），提示治療組中醫證候療效優于對照組。見表2。

表2 兩組治療后中醫證候療效比較 （例）

2.3 生活質量(Karnofsky評分)比較

治療組生活質量改善療效優于對照組(P＜0.05)，見表3。治療組治療后Karnofsky評分較治療前升高(P＜0.05),對照組較治療前略降低 (P＞0.05)；兩組治療后比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表3 兩組生活質量改善比較 （例）

表4 兩組治療前后Karnofsky評分比較 (分，±s)

表4 兩組治療前后Karnofsky評分比較 (分，±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

組 別 n 治療前 治療后治療組 30 75.37±7.71 78.63±7.33*△對照組 30 74.67±6.98 73.52±6.12

2.4 不良反應比較

治療后不良反應主要表現為骨髓抑制和胃腸道反應，兩組骨髓抑制和胃腸道反應比較差異均有統計學意義（P＜0.01) ，見表5。

表5 兩組不良反應比較 （例）

2.5 兩組治療前后肝功能比較

兩組患者治療前肝功能比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療組治療后 AST、ALT、DBIL 均較治療前降低（P＜0.05），對照組治療后與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表6。

表6 兩組治療前后肝功能變化比較（±s）

表6 兩組治療前后肝功能變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

組 別n AST(U/L) ALT(U/L) DBIL(mmol/L)治療組 30 治療前 45.37±10.71 48.63±17.33 9.75±3.15治療后 31.89±11.32*△ 37.66±15.01*△ 4.92±3.75*△對照組 30 治療前 44.87±11.98 49.52±16.12 8.96±4.52治療后 43.75±12.56 45.04±13.86 7.62±4.26

3 討論

肝動脈化療栓塞是非手術治療肝癌的主要治療方法之一[8]。然而，單純的化療介入治療因一系列不良反應使患者的生活質量下降，患者依從性差，進而影響治療效果。近年來大量的臨床研究表明中藥聯合化療具有增效減毒的作用，中藥介入治療肝癌也有了廣泛的應用，主要手段包括成藥成方的口服、血管介入、中藥靜脈注射等[9-10]，且適用于老年肝癌患者[11]。因此，研究并探索出一種科學有效的中西醫結合方法治療中晚期肝癌具有十分重要的意義。

本院腫瘤科學術帶頭人潘敏求教授認為肝癌的發生、發展可歸納為正氣虧虛,瘀毒內結，治療應從“瘀、毒、虛”著手，以扶正祛邪為原則，疏肝健脾、祛瘀解毒為治法，擬逍遙散合四君子湯為基礎加減組成肝復方，扶正抗癌，標本兼治，經多年臨床驗證治療肝癌療效確切。肝復方中黨參、黃芪平補氣血、健脾生津，柴胡疏肝解郁同為君藥；白術、茯苓、法夏健脾和胃為臣藥；郁金疏肝理氣，活血化瘀止痛；白芍滋陰柔肝，養血舒肝；半枝蓮、白花蛇舌草清熱解毒，又可抗腫瘤，為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥。共達疏肝健脾理氣、祛瘀解毒之功效。肝癌肝郁脾虛證主因肝氣郁滯，脾臟虛弱，久之瘀毒內結而成，故治以疏肝健脾、化瘀解毒為法。欖香烯注射液的主要成分是從傳統中草藥姜科植物溫郁金(溫莪術)中提取獲得的萜烯類化合物，其主要成分莪術具有破血行氣、消積止痛的功效。臨床研究發現該藥物有與抗代謝化療藥物相似的特征，有直接抑制腫瘤的作用[12]。

本臨床研究采用口服中藥肝復方與欖香烯注射液經血管介入治療相結合，能緩解肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌患者的主要癥狀，減輕介入治療后的不良反應，在一定程度上保護肝癌患者介入術后肝功能、骨髓造血功能，起到減毒作用；能改善臨床癥狀，穩定瘤體，在一定程度上延緩腫瘤生長，從而起到增效作用。本觀察結果顯示，治療組治療后瘤體大小變化與對照組無明顯差異，而在改善臨床癥狀、提高生活質量、保護肝功能等方面均優于對照組，毒副反應明顯低于對照組。表明辨證口服中藥聯合欖香烯注射液肝動脈介入治療原發性肝癌可以穩定瘤體，提高患者生活質量，且不良反應小，安全可行，療效確切，值得臨床進一步推廣運用。

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（本文編輯 馬 薇）

Clinical Study of GanFu Prescription Combined with Elemene Injection as Interventional Therapy on Liver Stagnation and Spleen Deficiency Type of Middle or Advanced Primary Liver Cancer

LI Linpei1,WANG Rongrong2,PAN Bo1,TANG Jianqing1,CAI Mei1,JIANG Yilan1*
(1.Oncology Department,Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410006,China；2.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and adverse reactions of GanFu prescription combined with injection as interventional therapy on liver stagnation and spleen deficiency of middle or advanced primary liver cancer.Methods 60 cases of liver stagnation and spleen deficiency type of advanced primary liver cancer patients were randomly divided into treatment group and control group,30 cases in each group.The treatment group was treated with GanFu Prescription combined with elemene injection as interventional therapy,and the control group was treated with embolism for 2 courses,4 weeks as one course.The TCM clinical symptoms,the size of tumor,quality of life and adverse reactions before and after treatment in the two groups were observed.ResultsThe effect on tumor in the two groups are equal(P＞0.05),but the treatment group in improving TCM symptoms,life of quality is better than the control group(P＜0.05).The adverse reaction in treatment group is lower than those in the control group(P＜0.01).ConclusionThe effect of GanFu prescription combined with injection as interventional therapy on liver stagnation and spleen deficiency of middle or advanced primary liver cancer is obvious,safe and feasible.It is worthy of the clinical promotion.

primary liver cancer;GanFu prescription;liver stagnation and spleen deficiency;elemene injection;hepatic artery perfusion

R273；R735.7

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.02.021

2016-05-31

湖南省自然科學基金項目（2016JJ6082）；湖南省中醫藥管理局重點項目（201634）。

李琳霈，女，碩士，主治醫師，從事中醫腫瘤臨床工作。

*蔣益蘭，女，主任醫師，博士研究生導師，E-mail:tianshangren624@163.com。

本文引用：李琳霈，王容容，潘 博，唐建清，蔡 美，蔣益蘭.肝復方聯合欖香烯注射液介入治療肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌臨床研究[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（2）：192-195.