乳腺癌前哨淋巴結活檢術的研究進展

王金禮 陳登峰

(華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院 乳腺科 湖北 荊州 434020)

·綜 述·

乳腺癌前哨淋巴結活檢術的研究進展

王金禮 陳登峰

(華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院 乳腺科 湖北 荊州 434020)

乳腺癌；前哨淋巴結活檢術；適應證；術中診斷

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年升高，嚴重威脅女性的生命健康。目前，乳腺癌腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dessection，ALND)是判斷腋窩淋巴結狀態最準確的方法，但容易引起上肢水腫、疼痛、麻木及其他功能障礙等并發癥，嚴重影響患者術后的生活質量[1]。近年來，隨著乳腺癌多學科綜合治療的開展，乳腺癌前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)得到了迅速發展，逐漸代替了ALND來評價腋窩淋巴結的轉移情況，另外，隨著新輔助化療效果的提高，越來越多腋窩淋巴結陽性的患者新輔助化療后腋窩降期而轉為臨床陰性，SLNB也逐漸被用來評估新輔助化療前后乳腺癌腋窩淋巴結的轉移狀況，顯著減少ALND產生的并發癥，改善術后的生活質量。但是，目前SLNB具體操作尚無統一標準，影響因素較多，現結合文獻對其進行分析闡述。

1 乳腺癌SLNB發展史及其理論基礎

20世紀70年代初Fisher提出乳腺癌為全身性疾病，早期即可經血循環轉移，腋窩淋巴結清掃與否并不影響患者的預后。隨后開展的國家外科輔助乳房項目(national surgical adjuvant breast project，NSABP)B-04試驗，通過對臨床檢查腋窩淋巴結陰性行乳腺癌改良根治術、全乳切除和全乳切除加腋窩淋巴結引流區域放射的乳腺癌患者進行隨訪，結果發現各組間患者遠處轉移生存率差異無統計學意義，充分證實臨床淋巴結無轉移的乳腺癌患者可避免行ALND，同時對無論有SLN轉移者均行SNLB的必要性提出挑戰[2]。隨著乳腺癌SLN被廣大研究者認可，SLNB逐漸被應用于乳腺癌患者的臨床分期，并且采用不同的檢測方法對SLNB成功率、敏感性、準確率及假陰性率進行統計學分析，結果顯示SLNB準確率高、假陰性率低[3]。另外，更多研究數據表明ALND或局部復發后再行ALND對于淋巴結陰性乳腺癌患者的預后影響尚不明確，延遲ALND并無不良反應[4]。

2 SLNB的適應證

2009年St.Gallen的專家共識推薦腋窩淋巴結陰性的早期乳腺癌作為SLNB的適應證，隨著SLNB的成熟開展，其適應證越來越廣泛[5]。見表1。目前，對于腋窩淋巴結細針穿刺證實為淋巴結轉移的乳腺癌可不必再行SLNB，因為轉移的腋窩淋巴結容易引起淋巴竇機械性梗阻，改變淋巴引流的方向，使示蹤劑引流入非SLN，從而產生假陰性的結果。

3 乳腺癌SLNB示蹤劑及注射部位

目前，臨床上乳腺癌SLN示蹤方法主要包括染料法、核素法和聯合法，研究數據表明聯合法可以明顯提高SLNB的成功率、降低假陰性率，當然，經過嚴格的學習曲線和熟練操作后，單用藍染料或核素示蹤劑也是可行的[6-7]。乳暈周圍皮下或皮內注射是SLNB操作時的最佳注射部位；當腫瘤位于乳腺腋尾部時，為了減少染料彌散和核素散射的干擾，多選擇乳暈皮下注射[8]。另外，研究發現SLN存在一固定的解剖學位置，即胸鎖筋膜下方由胸大肌外緣、側胸靜脈和第三肋間神經外側分支所組成的“Cox pearl”區域，低位組(LevelⅠ水平)位于胸小肌外側緣，中位組(LevelⅡ水平)位于胸小肌后方[9]。

表1 SLNB的臨床應用

4 SLN的術中診斷

4.1 印片細胞學檢查 術中印片細胞學(touch imprint cytology，TIC)由于具有操作簡便、廉價以及不損耗標本等優點，在SLN診斷中被廣為應用，不同研究中心對其診斷的敏感度、特異度和假陰性率的報道略有不同。Pérez-callejo等[10]發現，TIC診斷的假陽性主要與活躍的上皮細胞和內皮細胞有關，因為其在形態上與典型的轉移極為相似，而假陰性主要與原發腫瘤病理類型及轉移淋巴結的大小相關。研究發現，通過增加取材面積、多層面印片以及由專門培訓過的病理學家閱片可以明顯降低假陰性率，提高診斷準確率[11]。

4.2 冷凍切片快速病理檢查 目前，冷凍切片(frozen section，FS)快速病理檢查在SLN術中診斷的應用非常廣泛，尤其在淋巴結宏轉移診斷方面準確率非常高，但是對于孤立腫瘤細胞以及微轉移的診斷效果并不理想[12]。FS假陽性率極低，目前僅有1例報道。楊耿俠等[13]對150例患者的400枚SLN進行術中TIC、FS及聯合檢測發現，聯合應用FS及TIC進行SLN術中診斷具有較高的敏感度和特異度，能夠滿足臨床需求，可以有效地避免二次手術。另外，2005年第2屆國際乳腺癌大會就乳腺癌SLN術中診斷方法已形成共識，推薦使用冰凍快速病理組織學和(或)印片細胞學作為SLN術中診斷的檢測方法，二者或任一診斷陽性，均作為SLN陽性[14]。

4.3 術中免疫組化 免疫組化染色法(immunohistochemistry，IHC)作為病理確診的重要檢測手段，比常規病理HE染色能更有效地發現淋巴結轉移灶，特別是微小轉移。1994年，Chilosi等[15]首先報道加強聚合體一步染色法(enhanced polymer one-step staining，EPSO)使SLN快速免疫組化在20 min內完成，具有簡便、快速、準確的特點。王永勝等[16]發現EPOS聯合FS術中診斷SLN的準確率、敏感度高于單用FS診斷方法。但是，目前IHC對微轉移尤其是孤立腫瘤細胞臨床意義尚未完全明確，因為良性上皮細胞、巨噬細胞等可以使免疫組化產生假陽性結果，可能使患者接受了不必要的ALND，影響患者術后生活質量。因此，快速IHC在臨床應用中盡可能由有經驗的病理學專家閱片，同時要注意與常規病理做對照，以減少假陽性病例的發生，減少過度治療。

4.4 術中分子診斷 目前，盡管聯合應用FS和TIC已基本上滿足了SLN的術中診斷需求，但是對微轉移的檢出率仍較低。隨著分子技術的發展，基于PCR技術的乳腺癌SLN術中快速檢測技術—Gene search TM breast lymph node(BLN)檢測技術的問世，有望使乳腺癌SLN的術中診斷進入非病理組織學診斷時代。并且，國內多中心臨床研究最新數據也證實BLN可作為SLN術中快速診斷乃至術后診斷的首選，但由于費用較高，目前推廣較難[17]。

5 前哨淋巴結的處理及預后

目前，國內外大量的臨床試驗及數據均證實SLNB與ALNB有相似的預測腫瘤轉移作用，更重要的是，明顯降低了ALNB后并發癥，并且患者的無病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)無明顯差異[18]。另外，對于前哨淋巴結常規病理檢查陰性的患者而行多層切片后HE+IHC檢測陽性的患者，僅接受SLNB可能是安全的，CBCSG-001試驗最新數據顯示，其DFS以及OS差異均無統計學意義[19]。對于SLB陽性的乳腺癌患者，美國外科醫師學會腫瘤學組(American College of Surgeons Oncology Group ACOSOG)Z0011試驗最新結果顯示，對于臨床分期T1、T2、N0、M0期、陽性SLN不超過2枚乳腺癌患者接受了保乳術及全身輔助治療，可以避免進一步行ALND[20]。Rao等[21]通過回顧性研究發現，對于接受保乳治療且沒有明顯臨床可疑的轉移淋巴結、腫瘤直徑不超過3 cm、SLNB不超過3個陽性淋巴結的患者而言，進行ALND的弊大于利。另外，關于SLN微轉移患者的預后及處理仍然是一個頗具爭議的問題，Bilimoria等[22]對美國國家癌癥數據庫(USNC Database)中1 988例(其中SLN微轉移530例)僅行SLNB的乳腺癌患者進行了預后研究發現，SLNB組與ALND組在OS和腋窩復發率(axillary recurrence rate，ARR)方面比較，差異均無統計學意義，認為微轉移患者可以免行ALND。然而，Cox等[23]認為微轉移是乳腺癌患者預后不良因素，微轉移患者DFS與OS均顯著差于SLN陰性患者，所以微轉移患者不進行ALND應該慎重。

6 SLNB在乳腺癌新輔助化療中的應用

乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可使30%左右的ALN陽性患者轉為陰性，目前，研究發現行新輔助化療的乳腺癌患者也可以進行SLNB，但何時進行SLNB各研究機構觀點尚不統一。德國的SENTINA最新試驗數據顯示，新輔助化療之后行SLNB假陰性率較高，認為在新輔助化療前進行前哨淋巴結活檢較為可靠[24]。NSABP B-18試驗最新結果顯示，新輔助化療可以使SLN假陰性率升高，但是SLN活檢中發現的SLNs數量與假陰性率之間存在清晰的相關性，切除了3個或更多前哨淋巴結之后，假陰性率可降至10%左右，與新輔助化療前行SLNB假陰性率結果相仿，可準確預測ALN的狀況[25]。

7 乳腺癌內乳前哨淋巴結活檢的研究現狀

隨著乳腺癌前哨淋巴結活檢成功應用于臨床，內乳前哨淋巴結活檢(internal mammary sentinel node biopsy，IMSNB)逐漸成為新的研究焦點。內乳淋巴結(internal mammary node，IMN)收集整個乳腺約25%的淋巴回流，且主要來自深部的乳腺組織，因此內乳前哨淋巴結(internal mammary sentinel node，IMSN)的發現率普遍低于SLN[26]。另外，注射部位的選擇對于不同區域前哨淋巴結的識別能力有重要影響，Maráz等[27]通過對乳腺癌患者皮下注射專利藍結合腫瘤周圍注射核素發現，淋巴顯像率可達45%～87%，顯像后IMSNB成功率為75%～80%，內乳淋巴結轉移率為13%～27%，進而引起患者分期改變的比例為0.3%～5.4%。賀青卿等[28]通過大量IMSNB研究發現，內乳皮膚及實質的淋巴管不經乳暈淋巴叢而直接匯入內乳或腋窩淋巴結，大部分患者淋巴管在腋窩匯入同一前哨淋巴結，少數匯集至多個前哨淋巴結。因此，合理地行IMSNB有助于乳腺癌的精確分期、治療和預后判斷。

8 小結

綜上所述，SLNB作為乳腺癌外科治療史上的一次革命，具有里程碑的意義，代表了乳腺癌手術治療的發展水平，是目前臨床淋巴結陰性乳腺癌患者腋窩處理的標準術式。乳腺癌SLN陰性或者符合相應適應證的前哨淋巴結陽性患者可以避免腋窩局部治療。對于腋窩淋巴結可觸及的乳腺癌患者而言，術前針吸細胞學是評價淋巴結狀態的可靠技術，可使部分患者避免行SLNB。術前腋窩淋巴結針吸細胞學陰性而腋窩淋巴結可觸及的患者，約有一半的腋窩淋巴結沒有轉移。新的研究表明，新輔助化療可以使30%淋巴結陽性的患者降期而轉為臨床陰性，避免患者行ALND，但是目前臨床數據尚不充分，有待進一步多中心大樣本臨床試驗的開展證實。另外，IMSNB雖然對乳腺癌患者遠期生存影響不大，但可以明確患者的精確分析，并判斷其預后情況。因此，隨著SLNB在臨床中的廣泛應用，明顯改善了腋窩淋巴結清掃患者術后的生活質量，但如何做到統一、規范、標準，有待國內外各乳腺中心大樣本臨床研究的開展。

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陳登峰，E-mail：cdf320412@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.07.024

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