多發性內分泌腺瘤病1型合并肺部轉移1例報道及文獻復習

王放 張麗俠 鄭麗麗

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科 河南 鄭州 450052)

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多發性內分泌腺瘤病1型合并肺部轉移1例報道及文獻復習

王放 張麗俠 鄭麗麗

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科 河南 鄭州 450052)

多發性內分泌腺瘤病；腎上腺；肺部轉移

多發性內分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia，MEN)是指患者本身同時或先后出現2個或大于2個的內分泌腺增生或腫瘤性(常為惡性)病變，并出現功能亢進[1]。MEN為常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率較高，有明顯的家族遺傳傾向，約1/2確診病例表現為散發性(即基因突變)。此類疾病臨床少見(2～200/10萬)。但在不同家族成員中的表達可大不相同，即基本病變可完全呈現，或不完全呈現，所累及的內分泌腺體常間隔不同時間出現病變(可長達數年)，偶見所累及的內分泌腺體同時發病。目前，MEN國外報道家系較多，國內亦有少數報道[2-4]。且國內外對于本病的診斷方式及治療手段仍未有統一認識[3]，其中MEN 1亞型的診斷常有漏診發生[5]，尤其是以腎上腺占位為早期表現的MEN 1型。鄭州大學第一附屬醫院診治了1例MEN 1型患者，早期CT發現并定位腎上腺病變，5 a后轉移至肺部，并經手術及病理證實。本文就此病例予以報道并回顧分析既往文獻，就診斷及治療予以探討。

1 病例資料

1.1 病史 患者女，57歲。10 a前無明顯誘因出現眼瞼及顏面部水腫，測血壓144/80 mm Hg(平素血壓105/70 mm Hg左右)，于鄭州大學第一附屬醫院內分泌科門診就診查尿游離皮質醇(UFC)高，行饅頭餐試驗結果提示血糖高(具體不詳)，查腎上腺CT示左側腎上腺腺瘤，遂至泌尿外科住院行手術切除治療(術后病理不詳)，術中應用胰島素控制血糖，術后面部水腫消退，血壓下降，血糖3個月逐漸降至正常后停用胰島素。2011年7月20日因交通事故出現腰背部受傷入院，體格檢查：血壓117/86 mm Hg，心肺聽診未見明顯異常，腎區無叩擊痛，查上腹部CT示：左腎上腺占位，行MRI示：胸11骨折，行“經皮胸11椎體成形術”，后癥狀減輕。為進一步診治腎上腺占位，于2011年10月8日再次入院，查胸部CT示：右肺底占位，行“胸腔鏡右肺下葉鍥形切除術，胸膜粘連烙斷術加肋間神經冷凍術”，病理提示：肺部轉移腺瘤，考慮腎上腺腺瘤轉移，但生物學行為難以確定，免疫組化：NSE(灶+)，Syn(+)，CgA(-)，MelanA(-)，CK(-)，S-100(灶+)。于2011年11月15日行“后腹腔鏡下左側腎上腺占位切除術”，病理提示：(左腎上腺占位)皮質腫瘤，局部侵犯包膜。后出現血糖高，應用胰島素對癥治療。于2012年1月5日至5月2日共化療6次，化療過程順利，未出現相應不適。其中第2、4、6次化療后均復查胸部CT示：較前無明顯變化。后于2012年12月20日發現甲狀旁腺激素146.5 ng/ml，血鈣2.75 mmol/L，查甲狀腺彩超示：左側甲狀旁腺區低回聲結節，甲狀腺右側葉低回聲(TI-RADS分級：3級)，甲狀旁腺SPECT-CT示：甲狀腺左葉中上級MIBI雙時相顯像陽性，考慮甲狀旁腺顯像陽性，遂全麻下行“右側甲狀腺大部分切除術+左側甲狀旁腺腺瘤切除術”，病理報告提示：右側甲狀腺腫，左側甲狀旁腺腺瘤。術后復查PTH仍高，血鈣降低，遂出院。綜合目前該患者的臨床表現、生化檢驗和病理檢查結果，臨床診斷為MEN 1型。患者定期復查，于2013年3月3日于內分泌科復查，測PTH 72.13 pg/ml，血鈣2.5 mmol/L，泌乳素83.30 ng/ml，生長激素空腹8.6 ng/ml(參考值0.06～5 ng/ml)，胰島素樣生長因子8.26 ng/ml(參考值7～45 ng/ml)，生長激素抑制試驗示：0分0.24 ng/ml、30分2.85 ng/ml、60分2.9 ng/ml、90分1.7 ng/ml、120分1.1 ng/ml，行垂體MRI示：垂體左下份異常信號，考慮垂體微腺瘤可能，同時多次測得ACTH偏高，則考慮患者高泌乳素血癥和ACTH瘤不除外，給予患者“溴隱亭2.5 mg，1片/次，1次/d”口服后，泌乳素水平有所下降(見表1)，欲行巖下竇靜脈取血，患者拒絕，密切隨訪患者病情變化。1.2 實驗室檢查 見表1。

表1 本例MEN 1型患者實驗室檢查結果

注：LDDST：小劑量地塞米松抑制試驗；HDDST：大劑量地塞米松抑制試驗。

1.3 基因序列分析 采用PCR結合DNA測序的方法，分析了MEN M1型致病基因MEN 1基因各個外顯子編碼區域的序列變異情況，結果表明，該患者攜帶位于第10號外顯子的c.1636A>G(p.Thr546Ala)雜合突變和第2號外顯子的c.206-207insGCCCC(p.Asp70Profs)雜合突變，突變均為已知致病突變，致病性已有報道。

2 討論

本例患者有如下特點：①中年女性，以腎上腺占位起病，血皮質醇水平較高，術后病理檢查結果為左腎上腺占位皮質腫瘤，局部侵犯包膜；②患者右肺底占位，術后病理檢查結果為右下肺符合腎上腺皮質癌肺轉移；③血液生化檢驗提示甲狀旁腺功能亢進，血PTH水平明顯升高，血鈣輕度升高或在正常上限，甲狀旁腺彩超提示左側甲狀旁腺區低回聲結節，甲狀旁腺SPECT-CT示：甲狀腺左葉中上級MIBI雙時相顯像陽性，考慮甲狀旁腺顯像陽性，血PTH水平在行甲狀旁腺腺瘤切除術后下降；④血液生化檢驗提示ACTH偏高，血清泌乳素偏高，影像檢查提示垂體微腺瘤。MEN 1型是在同一患者身上同時或先后出現2種或2種以上的內分泌腺體腫瘤或增生的一種臨床綜合征。該病雖為罕見疾病，但其基因突變攜帶者的外顯率很高，其復雜的臨床表現容易導致漏診。此類患者有其自身的臨床特點，通過總結本例患者的診治經驗，本研究認為在MEN 1型的診治過程中應注意以下幾點。

早期發現非常重要。由于MEN 1型的多種臨床表現既可同時出現，也可先后出現，2種腺體病變的出現可相距長達20 a，而與MEN 1型相關的各種內分泌腫瘤有潛在惡性并更具侵襲性，其治療原則亦有所不同，鑒別某單一內分泌腫瘤是MEN 1型的早期表現還是單純性內分泌腫瘤，對早期發現并確定相應的診治計劃尤為重要[3]。本例患者以腎上腺占位起病而就診，在入院后逐步完善檢查發現甲狀旁腺腺瘤及垂體微腺瘤。MEN 1型中腎上腺受累及的比例據西方文獻報道為9%～60%[6]。其中大多數腎上腺的病變是無功能的，但也有嗜鉻細胞瘤、原發性醛固酮增多癥腺瘤、庫欣綜合征甚至腎上腺皮質癌的報道，而腎上腺皮質癌常為該患者死亡的主要原因[7]。該患者腎上腺皮質腺癌合并肺轉移，在國外有過報道，在國內尚無該報道，因此對于以腎上腺占位起病的患者，作病因診斷時也應及時考慮到MEN 1型的可能性，進行有針對性的篩查，這對于提高MEN 1型的確診率十分有意義[8]。

MEN 1型患者可能有其臨床特殊性。通常MEN 1型患者的腎上腺病變大多為無功能的增生或腺瘤。而國外的研究中腎上腺皮質癌的比例在5%～22%[6-7，9]。Skogseid等[10]曾報道1例MEN 1型患者在1 a內腎上腺由無功能的輕度增大發展為10 cm的腎上腺皮質癌，而Waldmann等[8]也報道了1例MEN 1型患者的腎上腺由1個3.5 cm的無功能占位發展到9個月后出現肝、肺轉移，診斷為腎上腺皮質癌。以本文患者為例，該患者腎上腺占位切除術后復發同時發生肺轉移，實屬少見，因此，MEN 1型患者中腎上腺的表現是非常多樣性的，幾乎涵蓋了皮質及髓質的所有病變，考慮到MEN 1型患者仍有一定比例腎上腺皮質癌等惡性病變的發生，因此建議對MEN 1型患者應常規進行腎上腺病變的篩查。

長期隨訪對MEN 1型患者有重要意義。既往的研究觀察顯示，甲狀旁腺功能亢進可在其他MEN相關的腺體病變出現2～20 a后才得到診斷[2]。本文患者血清生化ACTH偏高，泌乳素偏高，長期服用溴隱亭，以控制垂體微腺瘤的變化。因此，對MEN 1型疑診型患者，應長期認真隨訪其重要生化指標。本例患者血清ACTH偏高，泌乳素水平升高，雖然目前相關的臨床表現輕微，但應加強復診隨訪，警惕病情進展所致的不良后果。

綜上所述，對MEN 1型應給予足夠重視，爭取早期發現，結合臨床特點及基因檢測結果作出合理診斷，通過多學科合作診治并對患者進行有效的長期隨訪，對降低漏診率及病死率尤為重要。MEN 1型患者有其自身的臨床特征，臨床上應提高甄辨能力。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.07.025

2016-08-03)