中藥質量標志物與“網通虹勢”代謝規律

楊巖濤+李森+劉金玲+周晉+周逸群+陳乃宏+賀福元

[摘要] 中藥復方療效是建立在單味中藥基礎上按中醫藥基礎理論依法遣藥組方治病的結果，其作用體現多成分、多靶點、綜合效應的特點，其物質基礎研究不易，質量標準難以建立，質量標志物難確定，無法嚴格監控中藥加工全過程中的質量，且中藥標志物的確定對中藥藥效物質研究、中藥材鑒別及中藥制藥工程等影響深遠；中藥與生物體的“網通虹勢”代謝規律將中藥多成分的零散作用規律視為同母核群體的整體作用，可溝通微觀單成分個體與宏觀成分群整體，揭示中藥在生物體內代謝物質、信息交流基本規律，進而揭示中藥復方對人體的作用規律。通過系統分析中藥質量標志物對中藥開發的指導作用及其與“網通虹勢”代謝規律的關系，嘗試為中藥質量標志物的確定提供思路。

[關鍵詞] 中藥質量標志物；網通虹勢；藥效物質；質量

[Abstract] The effect of Chinese medicine （CM） compound prescription is the combined action results of single herbs based on the basic theory of Chinese medicine， and its function embodies the characteristics of multi components， multi targets and comprehensive effects. It is difficult to study the therapeutic material， establish quality standards or determine Q-marker， so we can′t strictly monitor the quality of the whole process of CM. The identification of Q-marker has a profound influence on the whole process of the pharmaceutical engineering of CM. The scattered effect of CM multi-components is regarded as the integral action of the parent nucleus group by the metabolic rule of co-network compatibility and rainbow potential （CCRP）. The rule can be used to communicate the individual components and macro components， to reveal the metabolism of CM in organism body and basic law of information exchange， thus revealing the action law of CM on human body. Through the systematic analysis of the Q-marker′s guidance to the development of CM and its relationship with the metabolic rule of CCRP， we try to provide some ideas for the identification of Q-marker.

[Key words] Q-marker； co-network compatibility and rainbow potential； therapeutic material； quality

中藥復方不僅是中醫治病的物質基礎，更是中醫藥基本理論的物質載體，中藥復方的作用機制亦是實現中醫藥現代化的關鍵問題之一，中藥復方療效是建立在單味中藥基礎上按中醫藥基礎理論依法遣藥組方治病的結果，亦是單味中藥有效成分群相互配伍，多靶點、多層次綜合作用的結果，因此要闡明中藥復方作用機制，首先就要回答中藥多成分進入體內的代謝規律問題，闡明復方成分在體內吸收、分布、代謝、排泄諸環節的藥效動力學與藥物動力學規律；也就是要回答中藥多成分在體內的代謝產物，這些代謝產物與原成分綜合構成了中藥復方的物質基礎，因此，只有全面考慮復方成分及其體內代謝產物才能尋找到全面準確代表中藥質量的代表性物質。中藥成分不是在化學實驗室雕鑿而是大自然鬼斧神工的產物，是由植物體的酶系統尤其是CYP450系主導而生[1]，其成分體現原植物遺傳信息，體現遺傳多樣性，而人體同植物一樣具有一套生物界遺傳信息與氨基酸編碼系統，故中藥復方成分群進入人體，被人體的代謝酶系特別是CYP450酶系代謝，并與原植物代謝酶相似的人體內受體靶點產生誘導、抑制和不可逆等反應，按“質量作用定律”人體必然向與中藥藥性相同的方向移動，達到中醫“熱者寒治、寒者熱治、虛者補之、實者瀉之”的反治互補作用。前期本課題組已結合一系列中藥代謝現象所提示的中藥成分代謝規律與化學藥品有很大不同，再結合中藥原植物成分的代謝合成、成分種類、同母群生等特征，提出了中藥成分群體內代謝過程可能存在“網通虹勢”規律。

1 中藥質量標志物的提出與應用

中藥多復方用藥，且單味藥材中亦含有多種成分，因此，中藥材及中藥產品（飲片、提取物、湯劑及其他中成藥制劑）的物質基礎難以簡單闡明，質量控制過程中指標成分難以確定，難以明確哪些成分可以較好的對中藥進行表征，針對于此，劉昌孝院士等[2]提出了“中藥質量標志物（Q-marker）”的新概念。該概念的提出及研究著眼于中藥生產全過程的物質基礎的特有、差異、動態變化和質量的傳遞性、溯源性，以建立中藥全程質量控制及質量溯源體系，進而推動中藥標準化研究工作。該概念的提出對促進中藥質量標準的建立和監控具有重要指導意義。

1.1 Q-marker與中藥藥效物質基礎研究 目前中藥復方物質基礎雖尚未完整闡明，但已取得較大成果，出現了如霰彈理論、藥物能量理論、疾病濃縮效應、功能組分、廣義成分論、體內直接物質基礎及超分子化學的作用 [3-6]等一系列理論和假說，從多角度、多層次闡述了中藥復方的物質基礎和作用機制，促進了中藥復方藥效物質基礎研究的發展。本課題組在前期研究中亦發現中藥成分代謝規律與化學藥品有很大不同，中藥成分群體內代謝過程可能存在“網通虹勢”規律[7]，這與中藥Q-marker的概念有極大契合，原成分、代謝成分、成分之間的結合體均有可能是關系到中藥質量標志的重要組成，單純的成分-藥效研究難免走入“唯成分論”的誤區，而唯成分論必將脫離中醫辨證論治、治則、治法、配伍規律等中醫藥核心內容，首先，單味中藥即可視為一個小復方，若干味中藥組成的復方可視為一個復雜的系統、成分眾多，不同種類的成分可能對應不同的藥理效應，且成分之間存在復雜的交互作用。因此，選擇何種成分或藥理效應為指標才能代表整方就顯得尤為關鍵[8]。其次，復方中藥間的相互作用如七情、方藥中的君臣佐使關系、組方配伍的多因素性可影響中藥所包含成分在體內的藥代動力學過程，進而影響到中藥藥效物質的確定，而Q-marker的定義也明確指出：必須在中醫理論指導下，體現組方配伍原則（如以君藥為主，臣、佐、使藥兼顧的原則）。再次，存在多峰現象（即血藥濃度-時間曲線圖上出現2個或多個血藥濃度峰），單體藥物多峰現象的出現可能是因為腸肝循環，多部位吸收，或其他再循環過程如胃腸循環、腸腸循環等[9]。

中藥復方化學成分的復雜性和多樣性、中藥配伍的變異性和機體狀態的不可預測性，給中藥復方藥代動力學研究帶來許多問題，而中醫藥現代化的關鍵問題之一就是中藥藥效物質基礎的研究，也是中藥作用本質的核心基礎，單成分藥物的“成分-藥效”的研究模式實難適合于中藥多成分藥物的物質基礎研究，難以準確闡明中藥復方的整體效應。張鐵軍等[10]通過對延胡索化學物質組辨識明確了其化學物質基礎，進一步通過藥效、藥性及藥動學研究及其物質基礎的相關性分析，明確了其主要藥效物質并綜合研究結果，確定延胡索乙素、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀、去氫延胡索甲素、D-四氫藥根堿及原阿片堿7個生物堿為其質量標志物。因此，對于中藥的物質基礎研究必須在中醫基礎理論的指導下，從中藥的基本屬性、理論的基本概念、術語出發，著眼于中藥復方的整體效應，并與中醫辨證論治、治則、治法、“七情和合”等配伍規律、藥性理論等中醫藥理論的核心內容相關聯，結合傳統的中藥配伍規律，全方位綜合考量，建立中藥藥效物質基礎、作用機制及質量標志物（Q-marker）的研究策略和研究模式[11]，應明確中藥質量絕非簡單的可由某單一成分來表征，而應該是包含有中藥原成分、代謝產物，甚至包含有成方制劑中成分-成分、成分-輔料之間的結合和交互影響，而這一交互影響可能來自于分子化學的作用，也可能來自于超分子化學的作用。

1.2 Q-marker與中藥材鑒別 Q-marker的定義中指出：Q-marker具有生物學效應的特異性和來源的溯源性，中藥質量的源頭是中藥材，道地藥材是中醫藥偉大寶庫的重要物質基礎，然而自古以來中藥的多源性即一直存在，多源中藥的基源多是同科同屬近緣植物，但也有同科不同屬或不同科的，其近緣性基源的關系決定了它們的主要化學成分的近似性，進而為它們作為同一中藥應用奠定了物質基礎。但多源中藥各品種所含有的化學成分構成基本不可能完全相同，但在臨床實踐中長期作為同一藥物應用，并無差異，因此，對于Q-marker的確定，決不能簡單的歸結為某一或某些化學成分，而應將之置于一個整體進行全面的考慮。

目前，中藥鑒別極大程度的借鑒了現代技術和儀器的發展，如陳士林[12]構建的以ITS2（internaltranscribed spacer，ITS2）為主體序列，pabA-trnH為輔助序列的植物類中藥鑒定體系和以COⅠ（cytochrome C oxidase subunit Ⅰ）為主，ITS2 為輔的動物類中藥鑒定體系已被2015年版《中國藥典》收載，但古人留下的中藥材鑒別時的感官經驗仍然是進行中藥材質量確定時的重要方法和手段，傳統的中藥經驗鑒別主要根據藥材的外觀性狀（形、色、氣、味） 直接利用感官，即看、摸、聞、嘗等方法，必要時加用水試與火試法來達到鑒別的目的。20世紀90年代生藥學家謝宗萬先生[13]提出“辨狀論質”理論，即根據中藥外觀性狀所表現出來的特征，判斷中藥的真偽優劣，是中藥經驗鑒別的精髓，其實質是中藥的外觀性狀與內在質量具有相關性。中藥外觀性狀不僅是藥材的外形特點，也是藥材內部組織結構及其所含化學成分的外在表現[14]。種質資源的遺傳多樣性即種內所有生物個體全部基因和染色體變異的總和，而其遺傳多樣性是影響中藥材質量的根本內在機制，生物個體的基因突變產生各種代謝酶基因，而多數由代謝酶產生的次生代謝產物是該中藥材的有效成分。種質資源決定了中藥材的形態結構、生長發育、生理代謝和多層次的變異將直接影響中藥材質量。因此，在確定Q-marker時，也應該將中藥材的外觀特征納入考量范圍。中藥鑒定方法盡管歷經千年，并解決了不少第一線質量把關的問題，但反映社會發展和環境改變的鑒定指標尚未建立起來。中藥鑒定面臨眾多新出現的課題，如栽培和野生藥材的鑒定、近緣品種與栽培雜交種的鑒定、中藥飲片的鑒定等[15]，而這些問題也將隨著Q-marker理論的完善和發展得以解決。

1.3 Q-marker與中藥制藥工程 劉昌孝院士指出：中藥Q-marker 概念的提出是針對中藥有效成分的次生代謝物來源的生物學屬性、制造過程有效物質傳遞和從藥材-中間產品-成藥的全程質量控制及質量溯源及中醫藥理論（如藥性的物質基礎）、中藥配伍理論（如君-臣-佐-使）等中醫藥理論體系特點，整合多學科知識，提出核心質量概念，以此統領中藥質量研究，進一步密切中藥有效性-物質基礎-質量控制標志性成分的關聯度，以有利于建立中藥全程質量控制及質量溯源體系。因此，中藥Q-marker除與中藥資源、中藥飲片的炮制加工有關以外，與中藥復方配伍、制劑處方設計及制劑加工等中藥制藥全過程也密切相關，在進行中藥Q-marker研究時，決不能忽視在采收、儲存、運輸、炮制加工、提取、制劑等全過程中化學成分的遷移與變化。GMP制度的建立即為扭轉藥品生產質量管理從事后把向事前控制轉變，從管結果向管過程轉變，對于中藥制藥領域，更加不能忽視在中藥制藥生產過程中，成分隨著加工過程進行而可能發生的一系列變化。并且來源于大自然的中藥材，其化學物質的一致性較低，同一批購進的中藥材，不同批次進行提取，所獲得的提取物物質組成不一定完全一樣，同樣在投料、組方一致的情形下按確定的工藝流程進行藥品生產，也不能保證獲得的成品藥化學組成完全一致，也就是說中藥制藥過程存在批間質量不穩定的情況，但藥效卻不見得有異，因此單純的以化學成分作中藥制藥過程中的Q-marker是不夠的，而必須建立全面的合理的質量一致性評價方法，實際上，單純依賴檢驗，質量合格并不能代表質量可靠，如在2015年爆發的因企業擅自改變銀杏葉提取物生產工藝所引發行業軒然大波的“銀杏葉事件”，涉及購買問題銀杏葉提取物的制劑生產企業達40余家，其中也不乏大型制藥企業，國家食品藥品監督管理總局為此開展了銀杏葉藥品和保健食品專項治理行動，旨在徹底凈化銀杏葉藥品市場，嚴厲打擊各種違法、違規行為，維護公眾用藥安全[16]。該事件的源頭就是某企業采用稀鹽酸作為溶劑替代乙醇，更容易將銀杏葉中的雜質成份銀杏酸清除出來，更容易達到國家標準中對銀杏酸的含量要求。但該事件從另一個側面進一步反映了中藥Q-marker決不能簡單的依賴某些成分或某個成分，如不從根本上解決中藥Q-marker的確定，類似于這種擅自改變工藝以獲得更大利益的不良事件就難以杜絕。也啟示人們對于藥品質量的監管要建立從成份含量管理到方法控制的全過程監管。換句話說僅依靠提高標準、改進檢驗方法并不能確保藥品質量。劉昌孝院士指出：中藥Q-marker是存在于中藥材、飲片、提取物、單方或復方制劑中與功效有關的物質，但該物質不能被簡單的理解為化學成分，而應該是全面的反應重要功效的特征綜合。針對于此，程翼宇教授[17]提出：中藥制藥過程管理應將原料質控、過程控制、過程管理、藥品檢驗、臨床安全性監測等系統“五體合一”，并將過程檢測、GMP 等數據庫信息融合，組網建立制造全流程信息鏈，消除“信息孤島”，解決信息碎片化所帶來的過程管控失措問題，為全面掌控生產制造過程提供強大的信息保障，方可攻克中藥制藥過程無法有效管控的難關。

事實上，就筆者的理解，中藥Q-marker是一個涵蓋很廣的概念，對應于中藥的不同階段，采用不同的表達方式來表達似乎更為恰當，如在中藥資源領域，Q-marker應納入中藥材外觀性狀；炮制加工的過程中，除成分檢測以外，原藥材質量、炮制方法、炮制火候等應屬于Q-marker的范疇；而在中藥制藥領域，則應納入原料、過程的管理和控制，同時亦需要兼顧臨床安全性檢測等方面的考量。

2 “網通虹勢”網絡代謝規律與中藥質量標志物

中藥代謝的“網通虹勢”規律系賀福元[7，18]提出，該學說認為：人體內存在于自然界可溝通的代謝酶網絡系統，中藥各成分在同一網絡體系相互連通、交流、傳遞，單一成分可代謝轉變為多種代謝產物，原成分及代謝成分呈相似的動力學模型，中藥同一母核多衍生物成分在體內產生相似的代謝產物與藥效，同一母核的有效成分衍生物群在人體內可以相互抑制、加速及轉化，其代謝網絡相容相通，即“網通”；體內各成分代謝量變受各成分體內代謝酶的勢（數量、濃度和代謝平衡常數）決定，如同虹吸原理，盡管水從不同入水口進入水網，但整個水位一致，中藥多成分進入體內后，就相當于向整個水網的多個入水口加入不同物質，有比水輕的，也有比水重的，整個入口處的水位可以不一樣，但各入口處所潛在的勢能（或入口處至網中心的壓力） 是相等的，因此中藥多成分的量變按“虹勢”規律，由總室模型有規律進行變化，即“虹勢”。

2.1 “網通虹勢”與中藥藥效物質研究 中藥為多成分體系，藥物成分進入體內產生代謝產物，藥效的產生由原成分和/或代謝產物決定。因此中藥藥效物質研究決不能忽視體內代謝產物的作用，而單成分藥物在體內的代謝過程較為清楚，而中藥多成分集合體在體內代謝的網絡動力學過程研究是中藥藥效物質研究的中藥組成部分。中藥成分系原植物次生代謝的產物，而人類也是自然界的生物體，也遵循自然界生物體代謝的基本規律，因此，對中藥藥效物質的研究，也應將中藥在體內的代謝過程納入研究的過程，亦即中藥成分在體內的代謝產物也是中藥藥效物質的中藥組成部分。自然界的生物體之間存在相通的巨大代謝酶與效應網絡系統[19]，這一網絡系統由系列酶系主導，原成分進入人體后，易被與原植物成分相似代謝途徑酶系代謝和產生反治互補的生物效應，最終促進人體生物代謝向與中藥藥性相似的方向平衡移動。單一成分可以代謝轉變為多種代謝產物，多成分在體內代謝也相互調控。黃連的藥根堿、黃連堿、巴馬汀等成分都是以小檗堿型為母核的衍生物；口服藥根堿，從尿液進行了HPLC-MS測定，共檢測到7種Ⅰ相代謝產物，為原藥的脫氫、脫甲基、羥基化代謝物；還有11種Ⅱ相代謝產物，如甲基化合物和葡糖醛酸化合物[20]，人口服小檗堿，從其尿液分離并鑒定了Ⅰ相7個代謝產物[21]，這些代謝產物的結構母核與原藥材的成分群母核也為小檗堿型。這些研究表明中藥同一母核多衍生物成分在體內產生相似的代謝產物與藥效。不同母核的代謝網絡相差較大，傳遞較遠，藥效也相差較大，故轉化和調控周期較長，中藥復方各藥材藥性、藥效可通過配伍調控。

所謂質量是指能夠反映實體滿足明確或隱含需要的能力的特性總和，而中藥組方配伍規律的多樣性使一味中藥可以用于多種病證，因此，對于中藥質量的特征亦即其藥效物質難以通過某成分或某效應簡單代替，在確定中藥Q-marker時，必不能忽視其體內代謝過程，而應注重中藥Q-marker的溯源性。將中藥資源、中藥炮制、中藥制劑過程等作為一個整體進行研究，同時不能忽視中藥成分體內代謝“網通性”規律與中藥Q-marker的關系，從而保證中藥藥效物質研究和Q-marker確定的準確性和代表性。

2.2 “網通虹勢”與中藥材質量穩定性 前已述及，中藥Q-marker與中藥材鑒別的關系密切，而網通虹勢規律亦與中藥材質量穩定性息息相關。在前期研究中發現指紋圖譜的鄰近的特征指紋峰（代謝衍生物）的藥物動力學數學模型較相似，而遠離的特征指紋峰成分的動力學數學模型相差較大；中藥有效成分群的平均藥效強度、藥效時間與藥效時間方差在一定時間是一固定常數。唐宇等[22]根據據遺傳多態性、生物物理學燃燒焓原理，結合指紋圖譜的信息熵，對不同產地的大黃進行了研究，其研究發現：不同產地大黃的的指紋圖譜有較大差異，浸出物指紋圖譜也波動較大，成分種類與構成差別明顯，存在明顯的植物遺傳多態、成分多樣性，不同產地藥材代謝產生的成分種類不同，反映出了中藥材的“道地性”；但不同產地大黃的醇浸出物有穩定的燃燒焓、信息熵及生物熵，提示中藥同母核群生成分在代謝時盡管單個成分的含量可以變化，但成分整體有相似的代謝網絡動力學規律，當代謝途徑、方式、方法、始終端確定后，單位整體的生物能（化學勢）變化是穩定的，故在網絡代謝中的焓變是穩定的，所產生的藥效也有規律可循，多成分之間代謝體現“虹勢性”。最終得出了“虹勢性”控制宏觀的中藥材代謝作用方向，“道地性”調節在宏觀作用下的精確作用，中藥質量是微觀各單成分質量與宏觀各成分組合模式質量統一的結論。杜玉然等[23]對全國13個不同產地紅花的研究亦證明了這一結果，因此中藥材質量穩定性與中藥成分間的“虹勢性”關系密切。

因此，在進行中藥Q-marker確定時，應綜合考慮中藥材“道地性”與“虹勢性”的有機統一，保證中藥Q-marker兼顧中藥材質量穩定性，以確保中藥Q-marker能全面反映中藥質量。

3 討論

中藥復方多成分體系的作用體現多成分、多靶點、綜合效應的特點，其物質基礎研究不易，質量標準難以建立，質量標志物難確定，造成無法嚴格監控中藥加工全過程中的質量，難以確定中藥有效性-物質基礎-質量控制標志性成分之間的關聯，進而使中藥形成及生產質量不穩定，給中藥現代化造成了巨大的困擾，因此，Q-marker的確定系異常重要的工作，而研究中藥與生物體的“網通虹勢”代謝規律，能化繁為簡，可將中藥多成分的零散作用規律視為同母核群體的整體作用，闡明單成分代謝與多成分代謝差異與作用異同問題，溝通微觀單成分個體與宏觀成分群整體，揭示中藥在生物體內代謝物質、信息交流基本規律，可為揭示中藥復方對人體的作用規律，確定中藥Q-marker奠定基礎。

在中藥復方體內外代謝網絡動力學研究基礎上，利用適應中藥復方多成分體系的藥物動力學數學模型探討中藥復方與人體作用的“網通虹勢”規律，分析中藥復方成分及代謝產物在體內作用規律，可吻合其多成分、多靶點、綜合作用的特點，通過網絡動力學參數的求算，闡明中藥復方作用過程中的關鍵指標性成分，可將中藥網絡代謝與系統生物學的代謝組學結合，研究有效成分群”網通虹勢”代謝規律，揭示中藥代謝網絡動力組學規律，揭示生物體之間的網絡代謝普遍規律，揭示中藥作用的物質基礎：有效成分及代謝物種類、構成比及動力學規律，將對闡明中藥復方物質基礎，確定中藥Q-marker，進而分析藥材種植、采收、炮制、貯藏、運輸、制藥過程等對中藥質量的影響奠定基礎，也將大大推動中藥產業現代化的進程。

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[責任編輯 孔晶晶]