磷酸二酯酶6b基因異常表達對視網膜色素變性的作用

袁 莉， 劉 焰*， 劉 特

1.上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院眼科，上海 200080 2.上海市中醫老年病研究所，上海 200031

·綜 述·

磷酸二酯酶6b基因異常表達對視網膜色素變性的作用

袁 莉1， 劉 焰1*， 劉 特2

1.上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院眼科，上海 200080 2.上海市中醫老年病研究所，上海 200031

磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)是一個大家族，包括11個亞家族，即PDE1～PDE11。而PDE6是PDEs亞家族中的一種，由PDE6基因編碼的PDE蛋白，水解cGMP，cGMP是視桿細胞外節膜盤離子通道的特異性受體，同時cGMP也是脊椎動物中感光細胞將光信號轉化為電信號的重要分子。PDE6b基因的缺失使感光細胞內cGMP增多，引起感光細胞的陽離子增多，細胞中毒而壞死，視網膜的感光細胞不斷破壞，從而間接影響到視網膜接受光信號轉換為電信號。PDE6b基因異常是常染色體隱性遺傳視網膜色素變性最主要的原因之一，因此對于PDE6b基因表達異常在動物模型及家族遺傳逐漸成為近年來研究的熱點。該文將重點闡述PDE6b基因的結構、功能和突變類型對視網膜色素變性相對應結構及其功能的影響。

磷酸二酯酶β亞單位；視網膜；rd1；基因缺失；視網膜色素變性

PDE6b基因最早是在rd1小鼠中被發現，其編碼的PDE6β是視網膜感光細胞將光量子轉化為電信號的重要組成部分，引起視網膜的級聯反應。生物信息分析顯示，PDE6b基因任何位點上的突變都會影響到PDE6b三維立體結構，導致PDE蛋白結構發生改變，從而引發其功能失調。PDE6b基因表達異常被認為與常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳視網膜色素變性以及先天性靜止性夜盲癥等疾病相關。隨著研究的深入，人們逐步認識到PDE6b基因在視網膜光電轉換中的重要作用，尤其PDE6b基因的缺失引起視網膜色素變性等疾病。本文就PDE6b基因的結構功能及其能引起視網膜色素變性的突變類型進行闡述。

1 PDE6b結構及功能

1.1 PDE6b基因的結構 Keeler等[1]于1924年首次報道了視網膜無桿狀細胞的小鼠，后被作為研究常染色體隱性遺傳視網膜色素變性的動物模型。Pittler等[2]將這類小鼠簡稱為rd1小鼠，rd1小鼠攜帶缺陷的PDE6b基因(ID:5158)，PDE6b位于小鼠的5號染色體，rd1小鼠的產生是由PDE6b基因上一個鼠白血病病毒在內含子1位的插入和一處點突變產生終止密碼子所造成的。Pittler等[3]于2001年證實，在外顯子7位(密碼子347)有處無義點突變，和Keeler等[1]所發現的突變類型在同一個基因的不同位點。雖然視網膜色素變性的PDE6b基因表現型最早在歐洲的野生小鼠中被觀察到，但后來也被發現存在于多種野生及實驗室近交鼠系中。與人類同源的PDE6b基因與人類的常染色體隱性遺傳的視網膜色素變性相關。犬類PDE6b基因位于3號染色體上，約有15 kb，與人類不同的是，該基因在內含子3、10、11、12、21片段更短一些，外顯子14位有110個堿基，除此之外，外顯子15位上有88個堿基比人(87)稍長。

PDE6b基因定位于人類染色體4p16.3，含22個外顯子，約有45 kb，cDNA有3 231個堿基，編碼855個氨基酸，將該區域精確定義至2.5 Mb，PDE6b基因主要表達于感光細胞的外段，并證實PDE6b基因表達異常為視網膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)的致病基因之一。RP從遺傳學角度來講有多種類型的遺傳方式，比如常染色顯性遺傳、常染體隱性遺傳或者X連鎖遺傳。

1.2 PDE6b基因的功能 PDE6b基因編碼PDE6蛋白的β亞基，PDE6包含兩大亞基PDE6α(88 KDa)和-β(84 KDa)，每一個都有一個催化區和兩個結合區，另外還有兩個起抑制作用的PDE6γ亞基藏于G蛋白空隙中。生物信息學分析，PDEβ亞單位二級結構由2個GAF(GMP phosphodiesterase/adenyl/cyclase/FhlA)結構域和一個PDEaseⅠ(phosphodiesterase Ⅰ)結構域組成。GAF結構域在視紫紅質(rhodopsins，RHO)和環核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide phosphodiesterase，cGMP-PDE)中特異性存在；PDEaseⅠ結構域是酶催化活性中心，這2種結構域上的異常可以引起PDE功能的異常。迄今已發現PDE有11個亞族，結構和功能分析表明，PDE擁有一個C端催化結構域、N端調節結構域和一個末端的高度保守的半胱氨酸富集區域(cysteine rich domain，CRD)。磷酸二酯酶在光傳導過程中發揮著重要作用，外界光子的刺激使視紫紅質活化分解為視黃醛和視蛋白，同時視紫紅質激活光轉導蛋白(transducin)，活化的轉導蛋白又激活了視桿細胞中PDE，cGMP-PDE降解感光細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)轉化為5′-GMP，使cGMP的濃度降低。cGMP是視桿細胞外節膜盤離子通道的特異性受體，cGMP是脊椎動物中感光細胞將光反應轉化為電信號的重要分子[4]，它的降解導致視桿細胞膜陽離子依賴的cGMP通道關閉，Na+、Ca2+內流減少，感光細胞質膜發生超極化，突觸末梢釋放谷氨酸遞質增加，形成神經沖動，進而引起視覺沖動向視覺中樞逐級傳遞，人們因此而感受到光線的刺激(圖1)。

圖1 PDE作用機制示意圖

2 PDE6b突變與缺失對視網膜結構和功能的影響

PDE6b基因編碼蛋白與視網膜光電信號轉導的瀑布式反應相關，它的異常表達已知主要發生在小鼠、犬類以及人類。

2.1 PDE6b基因表達異常對動物視網膜結構和功能的影響

2.1.1 PDE6b基因表達異常對rd1小鼠和rd10小鼠的影響 Keeler等[1]發現的無視桿細胞的rd1小鼠有PDE6b基因的缺失。Pittler等[2]于1991年證實了rd1小鼠在PDE6b基因外顯子7位第347個密碼子處發生錯義突變。rd1小鼠存在兩處點突變，一處是約1.5 kb大小片段的鼠白血病病毒基因在內含子1位插入，另一處是外顯子7位的第347密碼子發生無義突變(C-A)產生了一個終止密碼子，其中外顯子7位上的無義突變是導致rd1小鼠產生的主要原因。Chang等[5]對rd1小鼠的補充實驗意外地發現，在視網膜色素變性的顯性病例中存在新的PDE6b等位基因，在PDE6b基因的外顯子16位的第1 976位點上發生錯義點突變，第659位的密碼子CTC突變為CCC，亮氨酸轉變為脯氨酸。這個突變的位點不同于rd1，該學者將這個等位基因的標志物稱為PDE6b nmf，將其簡化為nmf。Chang等[5]首次描述了rd10小鼠，rd10小鼠在PDE6b基因的外顯子13位發生了錯義突變。rd10小鼠為視網膜色素變性呈現出另外一個有用的自然突變的模型。除了這些自發的突變，Hart等[6]發表了一篇關于PDE6b基因缺失的基因型和表型研究，發現ENU(N-ethyl-N-nitrosourea)可以誘導PDE6b基因的7個新的位點突變，其中4個位點突變和rd1小鼠有同源性，三個無義突變(Arg799X，Trp378X和Tyr689X)，一個突變改變了5’端剪接，這些使PDE蛋白的功能受到嚴重干擾，另外還有兩個發生錯義突變(H620Gln和Asn606Ser)，另一個是5′端的突變(IVS+5G→A)，而這種突變引起的rd1小鼠視網膜變性發展速度相較于自發的rd1小鼠比較慢。

正常哺乳動物視網膜光傳導由感光細胞通過其內外節的特殊結構將光信號轉化為電信號，再傳給雙極細胞。rd1小鼠模型中，由于鼠性病毒基因插入，編碼PDEβ亞單位的PDE6b基因發生突變，編碼的PDE蛋白結構發生改變，PDEase1水解cGMP的能力降低，感光細胞內cGMP的堆積，通過生物化學證實PDEβ的功能障礙和細胞內cGMP增高相關。rd1小鼠視網膜中cGMP水平升高，過高的cGMP引起細胞內鈉、鈣離子的過度內流，將使Na+/Ca2+-ATP酶持續活化以維持電化學梯度，從而加重了代謝負擔，細胞中毒，最終造成了感光細胞的死亡。

研究[4]表明，在小鼠視網膜變性的模型中，視網膜結構和功能都受到很大的影響和破壞，并且視網膜中cGMP的水平升高的程度要高于視網膜的破壞，主要表現為眼底血管變細、大量的色素斑沉著(呈骨細胞樣)、視網膜明顯變薄[4]、鞏膜、視網膜血管萎縮；超微結構顯示，視網膜變性過程中外核層細胞核固縮，外節膜盤排列紊亂甚至崩解。病變過程中主要累及外核層的視桿細胞，晚期累及視錐細胞，視網膜色素上皮及內層視網膜細胞形態和功能保持正常。在nmf突變的純合子小鼠身上，表現為出生后的16 d，視網膜的外核層出現大面積的破壞，30 d左右視網膜外核層所剩無幾，視網膜出現白斑，視網膜血管缺血變白。rd10小鼠這種突變模型PDE6b基因編碼的PDE蛋白表達水平及活性都不同于rd1小鼠，rd10小鼠視網膜的變性的發生相對于rd1小鼠發生比較晚，中心視網膜部視桿細胞的破壞出現在出生后的16 d，外周視網膜在出生后的20 d開始出現破壞，30 d左右時視網膜的外核層僅剩下兩三層，所有的視桿細胞的死亡大概在60 d左右，感光細胞消失的速率要慢于rd1小鼠[7]。組織學顯示，視網膜的外核狀層在出生后的24 d幾乎消失殆盡。這些特征性變化都與人的視網膜色素變性臨床表現是相似的[8]。視網膜電圖顯示，視網膜電圖異常，但是視桿細胞和視錐細胞的a波和b波在出生后的第18 d是很容易被測到的，在隨后的兩個月左右穩定的下降超過90%[8]。

2.1.2 PDE6b基因表達異常對犬類視網膜功能的影響 據報道[9]，犬是PDE6b基因缺陷造成視網膜營養障礙相關的第二種動物。由于犬類與人類的基因庫大體是相似的，對其進行目的基因篩查的過程中發現PDE6b基因位于3號染色體上。PDE6b基因的突變發生在犬類中最早是由Aguirre等[10]報道的。Suber等[11]發現，rcd1(rod-cone dystrophy1)狗在PDE6b基因在外顯子21位第807密碼子處發生無義突變，G-A密碼子由TGG轉變為TAG，引起終止密碼子的出現，其后的49個氨基酸無法正常轉錄，C端的缺失造成翻譯后加工及膜結合功能障礙，最終使PDE失去酶的活性。Dekomien等[12]于2000年報道的Sloughi dog，在PDE6b基因的816位密碼子后有8個堿基的插入。Goldstein等[13]在American Staffordshire terrier 和the Pit Bull Terrier種系的犬類發現了兩類早發性常染體隱性遺傳視網膜色素變性，患有這種疾病的犬類出生后不到一年開始出現明暗視覺嚴重受損的情況，甚至在成年早期即發生嚴重的失明，這兩類分別稱為crd1和crd2(cone-rod dystrophy1、2)，對其進行全基因組關聯分析和之后的研究發現這兩類疾病的致病基因并非是等位基因，crd1是PDE6b基因的缺失突變引起，crd2是因IQCB1的插入突變引起。在crd1狗中PDE6b基因的突變是在21位外顯子上有3個堿基的缺失，引起最終PDE蛋白的催化區一個氨基酸的缺失，而這個氨基酸恰好位于PDEase-1酶活性區域內，PDEase-1酶催化功能區域開始于556終止于804，而這個缺失的氨基酸剛好位于802位。組織學顯示，crd1狗在出生后11周左右，視網膜的外核層僅有5～7層厚，經過組織病理學染色發現視網膜內節發生很嚴重異性、紊亂、松弛的排列，且相對來說視桿細胞要比視錐細胞更容易發生這種變化，在20個月之后，crd1狗視網膜的感光細胞的外節、內節以及細胞核都發生很嚴重的損傷。生物化學分析表明，感光細胞發育受阻滯的程度與cGMP水平的異常增高相關，cGMP 水平持續增高直到正常的10倍，也可以降低cGMP磷酸二酯酶的活性。編碼PDEβ的mRNA開始出現異常的低水平要早于視網膜出現破壞。在這項研究[13]中顯示，兩種犬類rcd1、crd1和小鼠的rd1、rd10是分別相對應的，在突變的類型、表型、發生年齡、發生率、和基因治療的潛在性皆相似，rcd1和rd1都有一個錯義突變，而crd1和rd10發生的是無義突變，并且功能學分析顯示rcd1和rd1幾乎有完全性的視網膜功能的破壞。

2.2 PDE6b基因表達異常對人類視網膜功能的影響 PDE6b基因的突變通常與視網膜色素變性和先天性靜止性夜盲癥相聯系[14]，也可引起感音神經性耳聾-視網膜色素變性綜合征，簡稱為Usher綜合征(Usher Syndrome，USH)[15]。McLaughlin等[16]首次報道了PDE6b基因與人類的常染色體隱性遺傳的視網膜色素變性相關。視網膜色素變性是一類進行性的視網膜視桿細胞和視錐細胞的營養障礙性疾病，表現為患病者在幼兒期皆出現夜盲癥、逐漸的視野缺損、視敏度下降。眼底檢查示，視網膜血管旁色素沉著、黃斑區蠟白、視網膜血管進行性萎縮。視網膜電圖檢查顯示，視桿細胞和視錐細胞波振幅下降很明顯，明暗適應的視網膜電圖很大程度上降低或者不存在，也即a、b波延遲、低平或消失[17]。白內障可能在RP的中期出現，眼科檢查發現，視野縮小，但是中心視野在早期保持正常，至到疾病的晚期完全缺失。有些并發黃斑囊樣水腫和黃斑前膜，而PDE6b基因缺失引起的視網膜色素變性很少引起黃斑前膜[18]。RP伴有很多疾病稱為RP綜合征，其中常染色體隱性遺傳RP占到RP總數的20%～25%[19]，到目前為止，由PDE6b基因突變所造成的RP1%～2%，并以常染色體隱性遺傳為主，由這個基因突變所引起的RP占arRP患者的4%～5%。超過35個基因座及基因被認為與常染色體隱性遺傳的RP相關。PDE的異常在很多視網膜色素變性疾病患者中廣泛存在，研究證實PDE活性的喪失、cGMP積聚和光感受器的凋亡同時存在。

根據人類基因突變庫，到目前為止PDE6b至少有24種突變可能引起視網膜色素變性，包括C270X，Q298X，L527P，R531X，H557Y，G576D，H620(1-bp del)，K706X，L854V，W807R，I535N，R552Q，P387L，D600N，H258N，L228I，E640fs，L669R，W378，R799X，H337R，R560C和兩個剪接突變P496(1-bp del)和P2193(1+bp.del)[20]等。大部分的突變類型是錯義突變，盡管這種突變類型對于下游基因編碼的影響還不是很清楚，但它們對酶功能的影響還是大于無義突變所造成的影響。人類的PDE6b基因的多數突變是在常染色體隱性遺傳的視網膜色素變性患者中發現的。

PDE6b基因突變類型有所不同，其中點突變分為堿基替換和移碼突變，堿基替換分為密碼子區域的替換和非密碼子區域的替換，密碼子突變類型又分為同義突變、錯義突變、無義突變和終止密碼子突變。

其中密碼子區域的突變位點如下。錯義突變：L527P和H557Y發生在PDE6b基因的同系物催化區[21]；I535N(c.1604T>A)處發生了一個錯義突變，另外一個在H557Y(c.1699C>T)發生的錯義突變[22]；W807R(c.2419T>A)，21號外顯子密碼子2419發生錯義突變，也就是在位置807上一個A替代了T，最終導致活性高的精氨酸代替了保守的色氨酸，盡管這個突變發生PDE蛋白的催化區以外，但它發生的位點卻是一個高度保守的位置[15]；R552Q(c.1655G>A)和P387L(c.1160C>T)，前者在密碼子552位一個谷氨酸代替了精氨酸，后者在密碼子387位上亮氨酸取代了脯氨酸，通過單倍體連鎖分析顯示PDE6b基因的位于4號染色體上，這兩個突變的位置都影響了PDE蛋白的三維立體結構[23]；另外外顯子12位發生I533N(c.1604T>A)和在外顯子13位上發生的H557Y(c.1669C>T)[17]，R560C(c.1678C>T)發生在外顯子13位的點突變。Jacobson等[24]曾經報導了一例因C270X的突變缺乏PDE6β患者，造成視網膜外周增厚而中央凹處變薄；Ullah等[25]從350多個視網膜色素變性的家系中篩選出11個家族存在PDE6基因缺失，PDE6b基因缺失c.243delG (p.R82Afs68*)和c.12_15delTGAG (p.S4Rfs23*)與視網膜色素相關。無義突變：三個無義突變Gln-298-X、Arg-531-X、Lys-706-X[16,21]，其中Lys-706-X突變會引起PDE6B蛋白一段催化區的缺失[26]。Cheng等[20]在對144個基因相關的視網膜病變進行研究時發現，兩個新的突變基因，分別是在外顯子9位發生的W378X(c.1133G>A)突變和在外顯子21位發生的R799X(c.2395C>T)突變，這兩個突變區域皆位于PDE6b的保守區域，經證實復合雜合的PDE6b基因的兩個無義突變也能造成RP。外顯子12位的無義突變，即Met523Arg(c.1568T>G)[27]。終止密碼子突變：Shen等[28]通過對一組視網膜色素變性的家庭進行新一代外顯子基因測序分析，得到一個新的PDE6b基因突變類型純合子c.1923_1969，這個突變位點位于外顯子16位，有一個47bp的插入和一個6bp的刪除，最終造成在641位氨基酸發生移碼突變，并且還提前出現了一個終止密碼子，外顯子16～22位的丟失引起蛋白質縮短，在氨基酸555-792的位置打斷了cGMP水解的催化區域，而這個終止密碼子很大可能導致PDE6β失去功能，引起高水平的cGMP，隨后通道關閉的數量減少。影響非密碼子區域替換如下。外顯子剪接突變：Mclaughlin等[21]在遺傳的視網膜色素變性的家族遺傳譜中發現一處PDE6b基因的剪接突變，引起視網膜外核層PDE的減少，cGMP的聚積；Beheshtian等[29]對13個家族的10個家庭進行了arRP的基因突變點的檢測，在PDE6b基因的外顯子8位一處剪接突變。

移碼突變：Michael等[20]在外顯子15位發生的一個堿基缺失H620(1-bp del)造成移碼突變；內含子2位AG轉換為AT引起外顯子3位一個閱讀框的缺失造成移碼突變[30]。

3 展 望

PDE6b基因的表達異常是常染色體隱性遺傳arRP首要致病基因，RP在西方發病率為1/4 000-1/3 500[31]，國內統計發病率為1/3784，全世界約有150萬以上患者，至今尚無有效防治手段。目前為止，有144個基因，超過4 000個突變和視網膜疾病明確相關。RP是一組同源性較高的一組視網膜疾病，有不同的表型涉及到基因突變的多樣性。因此通過對PDE6b基因的研究，且已掌握此基因的定位、功能和突變類型。然而，PDE6b基因異常致病的分子機制及基因的表達表型的影響還不是很清楚，有待研究的因素還很多。盡管所有自然突變形成的小鼠模型和人類因PDE6b基因缺陷所導致的視網膜色素變性疾病有相似的特點，但治療方面的發現還不能充分滿足人類疾病的需要。對于PDE6b基因缺陷的人體研究還比較少，隨著更多臨床前期和臨床研究，基因替代治療使用玻璃體內注射高效滲透性強的AAV載體，結合抗氧化類藥物、生長因子、或者其它藥物變成更重要的措施治療常染色體隱性遺傳視網膜色素變性。這篇綜述基于對小鼠PDE6b基因的研究以及部分RP患病家族的研究，為人體研究提供了依據，并對RP患者治療提供了依據。

[1] KEELER C E. The inheritance of a retinal abnormality in white mice [J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1924,10(7): 329-333.

[2] PITTLER S J, BAEHR W. Identification of a nonsense mutation in the rod photoreceptor cGMP phosphodiesterase beta-subunit gene of the rd mouse [J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1991, 88(19): 8322-8326.

[3] PITTLER S J, COAN P, KONTZEN P L, et al. Aminoglycosides partially restore photoreceptor function in the rd1 mouse [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2001,42(4): S528-S528.

[4] BOWES C, LI T, DANCIGER M, et al. Retinal degeneration in the rd mouse is caused by a defect in the beta subunit of rod cGMP-phosphodiesterase [J].Nature,1990, 347(6294): 677-680.

[5] CHANG B, HAWES N L, HURD R E, et al. Retinal degeneration mutants in the mouse [J].Vision Res,2002, 42(4): 517-525.

[6] HART A W, MCKIE L, MORGAN J E, et al. Genotype-phenotype correlation of mouse pde6b mutations [J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2005, 46(9): 3443-3450.

[7] GARGINI C, TERZIBASI E, MAZZONI F, et al. Retinal organization in the retinal degeneration 10 (rd10) mutant mouse: a morphological and ERG study [J].J Comp Neurol,2007, 500(2): 222-238.

[8] CHANG B, HAWES N L, PARDUE M T, et al. Two mouse retinal degenerations caused by missense mutations in the β-subunit of rod cGMP phosphodiesterase gene [J].Vision Res,2007, 47(5): 624-633.

[9] AQUIRRE G, FARBER D, LOLLEY R, et al. Rod-cone dysplasia in Irish setters: a defect in cyclic GMP metabolism in visual cells[J].Science,1978,201(4361):1133-1134.

[10] AGUIRRE G D, RUBIN L F.Rod-cone dysplasia (progressive retinal atrophy) in Irish setters[J].J Am Vet Med Assoc,1975. 166(2). 157-164.

[11] SUBER M L, PITTLER S J, QIN N, et al. Irish setter dogs affected with rod/cone dysplasia contain a nonsense mutation in the rod cGMP phosphodiesterase beta-subunit gene [J].Proc Natl Acad Sci U S A,1993,90(9):3968-3972.

[12] DEKOMIEN G, RUNTE M, G?DDE R, et al. Generalized progressive retinal atrophy of Sloughi dogs is due to an 8-bp insertion in exon 21 of the PDE6B gene [J].Cytogenet Cell Genet,2000,90(3-4):261-267.

[13] GOLDSTEIN O, MEZEY J G, SCHWEITZER P A, et al. IQCB1 and PDE6B mutations cause similar early onset retinal degenerations in two closely related terrier dog breeds [J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2013, 54(10): 7005-7019.

[14] LEM J, FAIN G L. Constitutive opsin signaling: night blindness or retinal degeneration? [J].Trends Mol Med,2004, 10(4): 150-157.

[15] HMANI-AIFA M, BENZINA Z, ZULFIQAR F, et al. Identification of two new mutations in the GPR98 and the PDE6B genes segregating in a Tunisian family [J].Eur J Hum Genet,2009, 17(4): 474-482.

[16] MCLAUGHLIN M E, SANDBERG M A, BERSON E L, et al. Recessive mutations in the gene encoding the beta-subunit of rod phosphodiesterase in patients with retinitis pigmentosa [J].Nat Genet,1993, 4(2): 130-134.

[17] KUNIYOSHI K, SAKURAMOTO H, YOSHITAKE K, et al. Reduced rod electroretinograms in carrier parents of two Japanese siblings with autosomal recessive retinitis pigmentosa associated with PDE6B gene mutations [J].Doc Ophthalmol,2015, 131(1): 71-79.

[18] OGINO K, OISHI A, OISHI M, et al. Efficacy of column scatter plots for presenting retinitis pigmentosa phenotypes in a Japanese cohort [J].Transl Vis Sci Technol,2016, 5(2): 4.

[19] DAIGER S P, SULLIVAN L S, BOWNE S J. Genes and mutations causing retinitis pigmentosa [J]. Clin Genet,2013, 84(2): 132-141.

[20] CHENG L L, HAN R Y, YANG F Y, et al. Novel mutations in PDE6B causing human retinitis pigmentosa [J].Int J Ophthalmol,2016,9(8):1094-1099.

[21] MCLAUGHLIN M E, EHRHART T L, BERSON E L, et al. Mutation spectrum of the gene encoding the beta subunit of rod phosphodiesterase among patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa [J].Proc Natl Acad Sci U S A,1995, 92(8): 3249-3253.

[22] SAGA M, MASHIMA Y, AKEO K, et al. A novel homozygous Ile535Asn mutation in the rod cGMP phosphodiesterase beta-subunit gene in two brothers of a Japanese family with autosomal recessive retinitis pigmentosa [J].Curr Eye Res,1998, 17(3): 332-335.

[23] ALI S, RIAZUDDIN S A, SHAHZADI A, et al. Mutations in the beta-subunit of rod phosphodiesterase identified in consanguineous Pakistani families with autosomal recessive retinitis pigmentosa [J].Mol Vis,2011, 17: 1373-1380.

[24] JACOBSON S G, SUMAROKA A, ALEMAN T S, et al. Evidence for retinal remodelling in retinitis pigmentosa caused by PDE6B mutation [J].Br J Ophthalmol,2007, 91(5): 699-701.

[25] ULLAH I, KABIR F, GOTTSCH C B, et al. Mutations in phosphodiesterase 6 identified in familial cases of retinitis pigmentosa [J].Hum Genome Var,2016, 3: 16036-16039.

[26] BISWAS P, DUNCAN J L, MARANHAO B, et al. Genetic analysis of ten pedigrees with inherited retinal degeneration (IRD) by exome sequencing and phenotype-genotype association [J]. Physiol Genomics,2017, 49(4):216-229.

[27] BOCQUET B, MARZOUKA N A, HEBRARD M, et al. Homozygosity mapping in autosomal recessive retinitis pigmentosa families detects novel mutations [J].Mol Vis,2013, 19: 2487-2500.

[28] SHEN S, SUJIRAKUL T, TSANG S H. Next-generation sequencing revealed a novel mutation in the gene encoding the beta subunit of rod phosphodiesterase [J].Ophthalmic Genet,2014, 35(3): 142-150.

[29] BEHESHTIAN M, SAEE RAD S, BABANEJAD M, et al. Impact of whole exome sequencing among Iranian patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa [J].Arch Iran Med,2015, 18(11): 776-785.

[30] DANCIGER M, BLANEY J, GAO Y Q, et al. Mutations in the PDE6B gene in autosomal recessive retinitis pigmentosa [J].Genomics,1995,30(1):1-7.

[31] RIVOLTA C, SHARON D, DEANGELIS M M, et al. Retinitis pigmentosa and allied diseases: numerous diseases, genes, and inheritance patterns [J].Hum Mol Genet, 2002,11(10):1219-1227.

[本文編輯] 姬靜芳

The role of abnormal expression of the PDE6b gene in retinitis pigmentosa

YUAN Li1, LIU Yan1*, LIU Te2

1. Department of Ophthalmology, Shanghai General Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China2. Shanghai Geriatric Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200031, China

Phosphodiesterases (PDEs) are a large family of proteins divided into 11 subfamilies, namely PDE1-PDE11. PDE6 is a PDEs subfamily, the PDE protein encoded by the PDE6 gene, which hydrolyses cGMP, the specific receptor of rod outer segment membrane disc ion channels and also an important molecule in the vertebrate photoreceptor cells that converts light signals into electrical signals. The deletion of pde6b gene results in a nonfunctional PDE and an accumulation of cGMP in the photoreceptor cells, causing the increase of cationic photoreceptor cells, cell poisoning and cell death. The photoreceptor cells in the retina constantly deteriorate, indirectly affecting the retina converting the light signals into electrical signals. The abnormal expression of pde6b gene is one of the most important causes of autosomal recessive retinitis pigmentosa. Therefore, the abnormal expression of pde6b gene in animal models and familial inheritance has gradually become the focus of research in recent years. This paper focuses on the structure, function, and mutation types of pde6b gene, and their influence on the corresponding structure and function of retinitis pigmentosa.

pde6b; retina; rd1; gene deletion; retinitis pigmentosa

2016-11-01 [接受日期] 2017-04-13

國家自然科學基金面上項目(81371068). Supported by General Fund of National Natural Science Foundation of China (81371068).

袁 莉，碩士生. E-mail: yuanli0720@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021- 56663031, E-mail: yanliu201410@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20161014

R 774.1+3

A