特異性脫敏治療在過敏性疾病中的應用

朱楨 曹海鵬 齊鳳琴 富學東 黃麗萍

特異性脫敏治療在過敏性疾病中的應用

朱楨 曹海鵬 齊鳳琴 富學東 黃麗萍

目的 評價特異性脫敏治療在過敏性疾病中的作用。方法 對289例過敏性疾病(過敏性鼻炎患者107例，蕁麻疹患者81例，過敏性哮喘患者101例)患者進行特異性脫敏治療。結果 (1)過敏原檢測結果提示，塵螨、花粉仍然是致病性較強的致敏原。(2)特異性脫敏治療后過敏性鼻炎、蕁麻疹及過敏性哮喘患者的有效率分別為90.65%、85.19%、88.12%。3組間差異無統計學意義(P>0.05)。(3)治療有效的過敏性鼻炎患者(97例)起效時間(5.54±2.56)周，治療有效的蕁麻疹患者(69例)起效時間(6.20±2.71)周，治療有效的哮喘患者(89例)的起效時間(5.02±2.28)周。其中哮喘組起效時間明顯短于蕁麻疹組(P<0.05)；年齡≤18歲患者起效時間為(4.69±1.73)周，年齡>18歲患者起效時間(5.66±2.63)周。2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。(4)過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性哮喘的復發率分別為21.65%、20.29%、23.60%，3組差異無統計學意義(P>0.05)；年齡≤18歲復發3例，年齡>18歲復發53例。低年齡組率復發明顯低于高年齡組。(5)過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性哮喘的復發時間分別為(5.91±1.46)月，(5.80±0.97)月，(5.53±1.60)月，3組間差異無統計學意義(P>0.05)；年齡≤18歲復發時間(6.5±0.87)月，年齡>18歲復發時間(5.7±1.4)月，2組差異無統計學意義(P>0.05)。(6)289例患者中僅有12例出現輕度不良反應。結論 特異性脫敏治療有效率高，不良反應少，是治療過敏性疾病的安全有效手段。

過敏性鼻炎，過敏性哮喘，蕁麻疹；特異性脫敏治療；療效

過敏性疾病又稱變態反應性疾病，是指人體與抗原物質接觸后發生的異常免疫反應，與生理性免疫反應不同，不但不起保護作用，相反由于反應的過度劇烈而導致生理功能紊亂或組織損傷。變態反應性疾病是目前最常見的慢性疾病之一，發病率在全球范圍內逐年上升，已成為全球性的健康問題[1]。變態反應分Ⅳ型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ)。Ⅰ型變態反應在臨床上較常見，不同系統有不同的臨床表現。過敏性哮喘是變態反應性疾病在呼吸系統的典型表現，患者反復的喘息。耳鼻喉科中的過敏性鼻炎，患者出現水樣鼻漏、噴嚏、鼻塞、鼻癢等癥狀。皮膚科中的蕁麻疹，患者表現為反復發作的風團紅斑。這些疾病往往反復發作，需長期應用抗組織胺制劑，氣管舒張劑，激素等藥物。部分患者可急性發作，出現嚴重過敏性休克，喉頭水腫，呼吸困難等臨床癥狀，少數可危及生命。上述藥物治療均為對癥治療，長期藥物治療產生的不良反應，發作病情輕重的不確定性，嚴重影響了患者的生活質量。積極查找致敏原、避免致敏原是緩解癥狀的關鍵，但是對于那些不能避免的致敏原，特異性脫敏治療是目前治療此類疾病的有效手段。是目前已知的唯一能改變變態反應疾病患者對變應原免疫的類型，并有可能治愈變態反應疾病的方法[2]。我科于2012至2015年對289例患者(過敏性鼻炎患者107例，蕁麻疹患者81例，過敏性哮喘患者101例)進行特異性脫敏治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 289例患者均經臨床確診。其中男133例，女156例;年齡6～75歲，平均年齡(35.12±14.39)歲;病程1～240個月。其中過敏性鼻炎患者107例，男56例,女51例;年齡8～70歲,平均年齡(36.33±15.20)歲;病程1～120個月,平均(18.86±15.12)月；蕁麻疹患者81例，男32例,女49例;年齡12～75歲,平均年齡(32.89±12.56)歲;病程1～240個月,平均(18.90±30.40)月；哮喘患者101例，男45例,女56例;年齡6～73歲,平均年齡(35.62±14.81)歲;病程1～120個月,平均(17.22±16.42)月。3組比較年齡、病程、性別比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者在進行脫敏治療前癥狀已經持續至少1個月。伴發疾病，高血壓3例，冠心病1例，糖尿病1例，鼻中隔偏曲5例，鼻竇炎1例。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準：①所有患者需持續用藥才能控制病情的發作。蕁麻疹患者應用地氯雷他定(海南普利制藥廠)和(或)西替利嗪(宜昌長江制藥廠)。過敏性鼻炎患者應用地氯雷他定，布地奈德鼻噴劑(阿斯利康)。過敏性哮喘的患者應用地氯雷他定、西替利嗪及吸入舒利迭(阿斯利康)。②所有患者現病史中未發生過胸悶、過敏性休克或哮喘持續狀態。③檢測前3 d停用口服抗組織胺藥物，外用藥物應用不受影響。

1.2.2 排除標準：①剔除皮膚嚴重劃痕陽性的患者。剔除低敏皮膚患者(即陽性對照呈現陰性表現的患者)。②剔除不能合作及不能按時注射者。③剔除嚴重心肺、腎臟、肝臟疾病及精神類疾病患者。④剔除哮喘大發作期間的患者。既往查過敏原或接觸明確致敏物出現過敏性休克，哮喘大發作者。

1.3 材料

1.3.1 配置制劑：吸入性變應原浸液為北京協和醫院變態反應科提供,溶媒為山西制藥廠生產。將各變應原浸液稀釋100 倍(蒿草、葎草、豚草稀釋1∶103倍)。

1.3.2 結果判定標準[2]：陰性：局部無反應；可疑：局部小于0.5 cm的丘疹，周圍紅暈不明顯；陽性(+)：丘疹直徑0.5～1.0 cm，周圍紅暈明顯；中陽性(++)：丘疹直徑1.0～1.5 cm，紅暈大，無偽足；強陽性(+++)：丘疹直徑大于1.5 cm，紅暈，偽足；極強陽性(++++)：強陽性的基礎上伴有全身反應。

1.3.3 對照：分別選擇1∶100組織胺作為陽性對照及溶媒作為陰性對照。

1.3.4 脫敏藥物的初始濃度[3]：對于皮內試驗結果為+選擇1∶106濃度的致敏原開始進行脫敏治療；試驗結果為++，選擇1∶107～1∶108濃度的致敏原開始進行脫敏治療；試驗結果為 +++ 應用1∶108～1∶109濃度的致敏原開始進行脫敏治療；試驗結果為++++ 應用1∶1010～1∶1011濃度的致敏原開始進行脫敏治療，對于葎草、豚草、蒿草屬花粉起始濃度較其他致敏原降低一個梯度。

1.4 方法

1.4.1 變應原的檢測：上臂伸側或背部消毒后進行皮內實驗。同時進行陰性及陽性對照。

1.4.2 脫敏治療：采用皮下注射給藥的方式進行脫敏治療。初始階段：每周2次，每次劑量從0.1 ml開始至1.0 ml結束。本濃度結束后增加10倍濃度，繼續同上注射治療(即0.1～1.0 ml每周2次注射)。每5周評估患者的療效，1年后評價患者的療效。如持續癥狀無改善則認為治療無效。維持治療，當濃度增至1∶102(葎草，豚草，蒿草屬花粉1∶103)或患者所能耐受的最高濃度，則每周2次注射0.5 ml，每10次注射天數延長1 d，最后每2周1次，注射0.5 ml。治療共持續2年。停用治療后1年評估患者病情復發情況。

1.5 療效判定[3,4]顯效：臨床控制，停用臨床所有外用及口服用藥，皮疹及臨床癥狀無反復。有效：僅偶爾口服用藥或外用藥，喘息、鼻癢、噴嚏、鼻分泌物增多，鼻黏膜腫脹，皮疹癥狀較前明顯減輕，發作頻率明顯減少。無效：皮疹及臨床癥狀均無明顯緩解，仍需原治療方案才能控制癥狀。以臨床癥狀減輕計算起效時間。顯效率=顯效/總例數×100%，有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1 變應原檢測結果 吸入致敏原中粉塵螨、花粉、屋塵、多價真菌、蟑螂，排在前五位。單一過敏的85例，兩種過敏的126例，三種及三種以上過敏的78例。見表1。

表1 變應原檢測結果

2.2 療效 顯效率過敏性鼻炎組患者共107例，顯效40例(37.38%)，有效57例(53.27%)，無效10例(9.35%)，總有效率90.65%。蕁麻疹組患者81例。顯效36例(44.44%)，有效33例(40.74%)，無效12例(14.81%)，總有效率85.19%。哮喘組101例，顯效35例(34.65%)，有效54例(53.47%)，無效12例(11.88%)，總有效率88.12%。 顯效率和總有效率3組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三種過敏性疾病的脫敏治療后的療效 例(%)

2.3 脫敏治療的起效時間 治療有效的過敏性鼻炎患者(97例)起效時間為(5.54±2.56)周，治療有效的蕁麻疹患者(69例)的起效時間為(6.20±2.71)周，治療有效的哮喘患者(89例)的起效時間(5.02±2.28)周。其中哮喘組起效時間明顯短于蕁麻疹組，2組比較差異有統計學意義(P=0.015)。患者中≤18歲(35例)治療有效的患者(32例)起效時間為(4.69±1.73)周，>18歲(253例)組治療有效的患者(223例)起效時間為(5.66±2.63)周，2組比較，差異有統計學意義(t=2.03，P=0.043)。見表3。

2.4 特異性免疫治療1年內復發情況 鼻炎治療有效97例中，復發21例，復發率21.65%，平均復發時間(5.80±0.97)月。蕁麻疹治療有效患者69例，復發14例，復發率20.29%，平均復發時間(5.80±0.97)月。哮喘治療有效99例中，復發21例，復發率23.60%，平均復發時間(5.53±1.60)月。3組比較復發人數及復發時間差異無統計學意義(P>0.05)。患者≤18歲，復發3例，>18歲組復發53例(χ2=3.98，P=0.046)。見表3。

表3 特異性脫敏起效時間及復發情況比較

注：與≤18歲比較，*P<0.05

2.5 不良反應 所有患者未出現嚴重的過敏反應綜合癥，無誘發哮喘，過敏性鼻炎及加重蕁麻疹的病例出現，其中12例患者在注射濃度為1∶103～1∶102脫敏液時，注射部位30 min后至2 h內自覺局部瘙癢，出現風團或紅斑，經降低注射劑量(退回上次注射劑量)或降低濃度(將目前所用的注射液稀釋10倍)癥狀緩解，緩解后繼續注射癥狀消失。1例哮喘患者注射藥物后出現咳嗽，1 d后緩解，再次注射仍出現咳嗽，降低脫敏液濃度癥狀緩解。

3 討論

Ⅰ型變態反應是由 IgE 介導的炎性介質釋放的多種免疫細胞、細胞因子參與的一種炎癥性疾病。在臨床上很常見。這些疾病可急性發作，癥狀嚴重，部分患者急性發作時可危及生命。而更多的患者表現為反復不定期的發作，嚴重影響生活質量[5]。過敏性疾病具有潛伏期長、易復發性等特點。過敏原檢測可以明確誘發過敏性疾病的致敏原，從而使患者能夠主動減少或避免明確過敏性物質的接觸，這對于病情的緩解尤為重要。本次結果提示，塵螨、花粉仍然是目前最常見及致病性最強的致敏原這與北方地區其他大中城市的結果[6]基本一致。

對于過敏性疾病既往的治療是應用抗組織胺藥物，氣管舒張劑，激素等藥物緩解臨床癥狀。藥物在應用過程中會出現各種各樣的不良反應。尋找不良反應小，安全有效的治療方法尤為重要。特異性免疫治療的主要原理[7]是將提純的抗原物質少量、 多次、反復、逐漸注入已經發生致敏的機體。刺激機體免疫系統的自我調節，最終達到治療的目的。Mailhol等[8]認為過敏原免疫療法療效明確，是唯一的、有效的治療Ig E參與的Ⅰ型變態反應性疾病的方法。可以改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量。一些實驗數據提示特異性免疫治療在過敏性疾病的總有效率高。馬燕等[9]研究發現，特異性脫敏治療在慢性蕁麻疹中總有效率為72%。沈立新[10]提示，在兒童哮喘患者脫敏治療總有效率為89.0%。本實驗結果提示，特異性脫敏治療有效率高，在過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性哮喘的總有效率分別為90.65%、85.19%、88.12%均達到85%以上。接受治療的患者癥狀可以明顯減輕，部分可以達到臨床完全緩解。

本次結果提示，起效時間出現在治療開始5～7周內。年輕患者有效率明顯高于老年組患者。哮喘組起效時間明顯較蕁麻疹組短。既往研究表明，過敏性疾病患者血中白細胞介素4(IL-4)增高[11]、IFN-γ降低[12]、Th1降低、Th17升高[13]，提示T細胞的功能紊亂。研究者分別在小鼠[14]及人[15]的實驗中發現，經過脫敏治療后IL-4明顯降低，白細胞介素10(IL-10)及IFN-γ升高。提示脫敏治療可能通過調節T 細胞反應起作用[16]。兒童較成人的有效率高，復發率低，可能與兒童在發育過程中免疫系統不穩定，較成人免疫系統更容易調節有關。今后仍需更多的基礎實驗數據支持。

本研究還發現，接受治療的患者復發率低，過敏性鼻炎、蕁麻疹及過敏性哮喘分別為21.65%(21/97)、20.29%(14/69)、23.60%(21/89)。復發平均發生于停止治療的5個半月至6個月。李勇[17]在變應性鼻炎免疫治療的總結中提到，3～4年的特異性免疫治療可獲得7～8年的無癥狀緩解期。本次試驗的復發率偏高，可能與脫敏持續時間較短有關。今后延長脫敏時間后繼續觀察治療療效。

接受治療的289例患者中僅12例患者出現輕微的不良反應。僅在注射高濃度時出現局部輕微的風團。經降低劑量或濃度后癥狀緩解。Epstein等[18]在文章中提到，脫敏治療全身不良反應低，嚴重的致命不良反應為1/100萬，絕大多數為輕中度不良反應。特異性脫敏治療在過敏性鼻炎、過敏性哮喘、慢性蕁麻疹治療過程中有效率高，不良反應小，值得在臨床推薦。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.019

063000 河北省唐山市協和醫院皮膚科

R 765.21

A

1002-7386(2017)15-2311-04

2017-01-16)