高頻重復經顱磁刺激治療慢性精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性分析

李朝暉 王江 蔡廣超

高頻重復經顱磁刺激治療慢性精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性分析

李朝暉 王江 蔡廣超

目的 探討高頻重復經顱磁刺激對慢性精神分裂癥患者陰性癥狀的療效及其安全性。方法 將50例陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者隨機分為干預組和對照組，每組25例。2組均維持原有抗精神病藥物種類及劑量不變。干預組給予重復經顱磁刺激真刺激，對照組給予假刺激，2組均治療4周。刺激部位為左側前額葉背外側皮質區，刺激頻率為10 Hz，刺激強度為100%運動閾值，刺激次數為20次。在基線期、2周(治療10次)、4周(治療20次)采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、精神性不良反應量表(UKU)、臨床總體印象量表(CGI)評價療效及不良反應。結果 重復經顱磁刺激治療10次時，干預組與對照組的PANSS量表中總分、陰性癥狀評分及CGI評分比較差異無統計學意義(P>0．05)，但在治療20次后，干預組與對照組的PANSS量表中陰性癥狀評分及CGI評分比較差異有統計學意義(P<0．05)，干預組UKU評分與對照組差異無統計學意義(P>0．05)。結論 高頻重復經顱磁刺激合并藥物治療可改善慢性精神分裂癥患者的陰性癥狀，且安全性好。

重復經顱磁刺激；精神分裂癥；陰性癥狀

精神分裂癥是一種病因未明的高復發、高致殘的重性精神障礙，多于青壯年起病，臨床癥狀復雜多樣，但均具有特征性思維、情感、行為的不協調和脫離現實環境的特點，病程多呈慢性遷延性[1，2]。世界衛生組織2004年數據顯示，精神分裂癥的直接或簡介負擔約占全球疾病總負擔的2.8%[3]。根據近年我國人口總數及精神分裂癥患病率推算，目前我國精神分裂癥患者達到近1 800萬，精神分裂癥已經成為影響我國公民健康的嚴重問題[2]。經過抗精神病藥物治療后，將近30%的患者僅僅有部分緩解，存有殘留癥狀，包括陰性癥狀、認知功能損傷等，這些癥狀往往持續存在，嚴重影響了患者的社會功能和生活質量。雖然與傳統抗精神病藥物比較,第二代抗精神病藥在改善陰性癥狀方面有很大的提高，但是仍然有相當多的患者存在陰性癥狀，比如情感平淡、快感缺乏等[4]。目前治療這些癥狀可利用的手段仍然很少，在精神分裂癥研究領域仍是難點[5]。神經影像學研究認為，精神分裂癥患者的陰性癥狀與背外側前額葉皮質、基底核、邊緣系統等區域的多巴胺功能下降有關[6]。高頻重復經顱

磁刺激不僅可以調節腦部的多巴胺功能，而且可以提高前額葉皮質的興奮性，這些都可以改善陰性癥狀。近年研究顯示，通過前額葉重復經顱磁刺激來治療陰性癥狀，有些研究獲得了比較好的效果，但是也有一些研究證明重復經顱磁刺激無效[7]。本研究探討以陰性癥狀為主的慢性分裂癥患者接受高頻重復經顱磁刺激合并藥物治療后的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2016年9月在北京市大興區精神病醫院住院患者。入組患者共50例，采用隨機數字表法分為干預組和對照組，每組25例，都保持原來藥物治療不變，干預組接受重復經顱磁刺激真刺激，對照組接受重復經顱磁刺激翻轉磁頭偽刺激治療。對照組中1例因依從性差在重復經顱磁刺激治療4次時停止治療，但仍按流程完成評估。最終統計50例資料。2組性別比例相同，年齡、受教育年限、病程及藥物氯丙嗪等效劑量等差異均無統計學意義(P>0. 05)，50例患者僅1例回族，余均是漢族。見表1。

組別性別比例(例，男∶女)年齡(歲)受教育年限(年)民族家族史病程(年)藥物氯丙嗪等效劑量(mg)干預組2∶350．32±7．888．20±0．65均為漢族陽性者4例21．84±9．69378．64±194．10對照組2∶350．24±9．588．48±1．64漢族24例，回族1例陽性者6例24．12±10．6385．56±169．74

1．2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合DSM-5“精神分裂癥”診斷標準;②年齡65周歲以下成年人，不限性別;③慢性持續病程2年以上;④近1個月病情穩定，無藥物調整;⑤陽性與陰性癥狀量表(PANSS)的陽性癥狀評分總分在24分以下，陰性癥狀分項中至少有一項超4分，且總分超過20分，(病情為中度以上)；⑥受試者或監護人簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①明顯興奮、沖動無法進行有效交流者，需要使用改良電痙攣治療(MECT)、肌內注射抗精神病藥物或使用負荷劑量抗精神病藥沖擊治療的患者;②有金屬植入物、安裝心臟起搏器等重復經顱磁刺激治療禁忌證;③腦器質性疾病、嚴重軀體疾病、物質濫用者及妊娠及哺乳期女性。本研究獲得北京市大興區精神病醫院倫理委員會審核批準。

1.3 研究設計 本研究隨機分組，設立對照組，專職治療師負責實施治療，評分員為中級以上精神科醫師，對評分員、被試患者、研究者均實施盲法。入組后原有治療藥物的種類和劑量保持不變。

1.4 治療方法 使用高頻磁刺激治療儀(英國MAGSTIM公司)，“8”字形線圈。重復經顱磁刺激治療周一至周五每日1次，每次持續40 min，頻率10 Hz，持續4周，共32 000次刺激。刺激部位為左側背外側前額葉皮質，強度為100%運動閾值。對照組翻轉線圈，無明顯有效刺激。

1.5 數據收集 分別在基線期、治療10次(2周)后、治療20次(4周)后采用PANSS、精神性不良反應量表(UKU)和臨床總體印象量表(CGI)評價療效及安全性。

2 結果

2.1 2組患者PANSS評分比較 重復經顱磁刺激治療前、治療10次，干預組與對照組的PANSS量表中P分、N分、G分、T分評分比較差異無統計學意義(P>0．05)，但在治療20次后，干預組與對照組的 PANSS量表中陰性癥狀評分比較差異有統計學意義(P<0．05)。見表2。

時間PANSS評分陽性癥狀分(P)陰性癥狀分(N)一般病理癥狀分(G)總評分(T)治療前 干預組16．44±5．7524．08±3．7632．48±11．3473．00±18．58 對照組14．48±4．5324．00±3．6433．08±9．8371．56±15．52 F值1．7920．0060．040．088 P值0．1870．9390．8420．767治療10次 干預組15．32±4．9622．44±4．0129．76±9．6467．52±16．03 對照組13．68±4．3523．76±4．1530．96±9．6068．40±14．30 F值1．5471．3090．1940．042 P值0．220．2580．6610．839治療20次 干預組13．56±3．9520．36±4．3127．36±8．7561．28±14．89 對照組12．80±4．5023．88±3．5629．24±9．3365．92±13．26 F值0．40218．7970．542．053 P值0．529<0．0010．4660．158

2.2 2組患者CGI評分比較 重復經顱磁刺激治療20次后，干預組與對照組的CGI量表評分比較,差異有統計學意義(P<0．05)。見表3。

治療前干預組對照組F值P值治療10次干預組對照組F值P值治療20次干預組對照組F值P值3．52±0．593．60±0．580．2360．6293．12±0．733．32±0．481．3270．2552．60±0．503．20±0．4121．600<0．001

2.3 2組 UKU 評分比較 治療基線期有5例“思睡/鎮靜”患者，3例“震顫”及2例“流涎”患者，治療結束后無明顯變化，干預組和對照組UKU評分差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥中的一種重要類型就是以陰性癥狀為主，其癥狀包括言語貧乏、注意障礙、無快感體驗、情感平淡、意志缺乏等。這些癥狀對患者的生活質量及社會功能等方面有嚴重影響，是導致患者出現精神殘疾的重要原因之一[5]。目前以陰性癥狀為主的精神分裂癥發病機制仍不明確，相關研究報道這種類型的精神分裂癥多是由于神經元細胞退化和皮層萎縮而引起，且大部分分布于基底核、背外側前額葉皮質和邊緣系統等機體區域，從而導致多巴胺功能出現下降[8-10]。目前，藥物仍然是治療精神分裂癥的主要療法，包括傳統的和新型的抗精神病藥物，但是這些藥物僅限用于陽性癥狀為主的精神分裂癥，而對于改善陰性癥狀的效果不理想。因此，以陰性癥狀為主的精神分裂癥在臨床中逐漸出現了慢性化趨勢，且治療比較棘手，臨床中需要開發新的療法。

1985年，Barker等[11]首先創立了經顱磁刺激治療技術，該方法基于電磁轉換的原理在功能顱外刺激腦部的特定部位進而引發皮層出現神經細胞電活動[12,13]。神經影像學數據顯示,通過重復經顱磁刺激不僅可以顯著影響神經遞質傳導活動，也會改善局部和相關的遠隔皮層功能，從而誘導功能區域重建。迄今人們不再關注重復經顱磁刺激對精神分裂癥的總體治療效果，而是不斷努力用其來改善精神分裂癥的幻聽、陰性癥狀及認知功能等具體方面。由于精神分裂癥的核心癥狀群中陰性癥狀和認知癥狀的出現是導致患者病程遷延和出現精神殘疾的主要原因[4]。目前，一些研究提示[6,14-16]，高頻重復經顱磁刺激的可能作用機制：(1)選擇性激活邊緣系統，增加黑質紋狀體和邊緣葉系統多巴胺的產生與釋放；(2)促使谷氨酸能神經元激活并誘導局部神經元出現電活動，使皮質的可興奮性得以增強；(3)可提升局部代謝水平;(4)通過改變海馬椎體細胞樹突和突觸結構的參數，最終改善記憶、學習與認知功能等。新近的研究發現，左側背外側額葉皮質區被認為是與精神分裂癥陰性癥狀和認知功能最密切相關的區域，應用高頻重復經顱磁刺激刺激可以提高該區域的血流量和代謝水平，增強刺激腦區皮質的興奮性，改善陰性癥狀與認知癥狀[13]。

重復經顱磁刺激治療因其操作具有無創性的特點，使國內外很多學者對其治療精神分裂癥患者陰性癥狀的療效產生關注，大量隨機對照研究為我們提供了明確可靠的數據。已有的隨機對照研究顯示，高頻經顱磁刺激對于精神分裂癥陰性癥狀的療效尚可，多數為輕度有效，部分達到中等效果。對于精神分裂癥陰性癥狀的改善作用會隨著刺激頻率的增加以及刺激強度的提高而療效增加。但當刺激頻率超過20 Hz，強度大于110%時，治療的不良反應較前有所增加[17-20]。

本研究顯示，以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者接受10 Hz重復經顱磁刺激治療后，陰性癥狀在治療20次后有所減輕，但在治療10次時，干預組與對照組的PANSS量表中T分、P分、N分、G分及CGI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。說明高頻重復經顱磁刺激治療雖然對陰性癥狀的改善有一定作用，但療效還取決于治療參數的設定。本研究的結論提示重復經顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀起效較慢，增加治療時間有助于陰性癥狀的進一步改善。另外，UKU評分顯示干預組與對照組差異無統計學意義(P>0.05)，治療過程中均未有癲癇等副反應發生，說明重復經顱磁刺激作為一種無創、無痛的治療手段，有較好的安全性。

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102600 北京市大興區精神病醫院

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