天然紅色素靈菌紅素的急性經口毒性和遺傳毒性

陳新顏，楊培周*，姜紹通，鄭 志，操麗麗，操新民，朱星星，張丹峰，劉廣慶（合肥工業大學食品科學與工程學院，安徽省農產品精深加工重點實驗室，安徽 合肥 230009）

天然紅色素靈菌紅素的急性經口毒性和遺傳毒性

陳新顏，楊培周*，姜紹通，鄭 志，操麗麗，操新民，朱星星，張丹峰，劉廣慶
（合肥工業大學食品科學與工程學院，安徽省農產品精深加工重點實驗室，安徽 合肥 230009）

靈菌紅素屬于天然色素，具有離體抑制腫瘤和癌癥細胞增殖、抑制微生物生長以及抗瘧疾和免疫抑制等功效，具有潛在的巨大應用價值。缺少急性經口毒性和遺傳毒性實驗的研究限制了靈菌紅素在食品工業領域的應用。本研究依據食品安全國家標準進行了靈菌紅素的小鼠急性經口毒性實驗、哺乳動物紅細胞微核實驗、小鼠精子畸形實驗和細菌回復突變實驗。結果表明，靈菌紅素急性經口半數致死劑量LD50＞10 g/kg（以體質量計），3 項遺傳毒性實驗結果為陰性，靈菌紅素對小鼠的急性經口毒性屬無毒級，對正常細胞無毒，對動物生殖系統沒有毒害。

靈菌紅素；急性經口毒性；遺傳毒性；食品安全

靈菌紅素（prodigiosin）屬于天然色素，是由粘質沙雷氏菌（Serratia marcescens）等微生物合成的一類次級代謝產物[1]，其表達和積累主要受微生物發酵溫度的調控。靈菌紅素已經被證明具有抗腫瘤[2-3]、抗瘧疾[4]和免疫抑制[5]等功效，對癌細胞有較強的針對性[6]，而在其有效濃度范圍內不會對正常細胞造成傷害，對肺[7]、肝臟[8]、腎[9]、結腸[10]和乳房[11-12]等組織器官的癌細胞均有一定的生長性抑制作用[13]。目前的抗癌抗腫瘤藥物大都是在發現癌細胞后使用的，在通過化學和物理等強力手段殺死癌細胞的過程中，正常細胞和組織受到極大傷害，破壞人體正常功能，增加病人的痛苦。開發一種能夠有效抑制癌細胞和腫瘤細胞增殖的食品，將對保護人們身體健康、降低后期抗癌藥物對身體傷害、預防癌細胞的增殖等具有重要的應用價值。

本課題組已從魚腸道中分離出一種高產靈菌紅素的微生物[14]，通過結構鑒定、靈菌紅素表達定量方法、發酵條件優化[15]、以及抑制癌細胞增殖等研究，初步建立靈菌紅素高產菌株選育，發酵條件控制以及分離純化生產體系，為開發基于靈菌紅素的食藥用產品提供良好基礎。靈菌紅素雖然在自然界廣泛存在，但是其在動物體內的代謝機理研究缺乏，已有的報道側重于高產菌株選育[16]、發酵條件[17-18]以及抗癌機制[2,13]等方面，而對靈菌紅素在動物體內的食品安全性方面還鮮見報道，本研究擬從食品安全角度進行急性經口毒性和遺傳毒性實驗，為開發對正常細胞無害的靈菌紅素食品原料提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 動物、材料與試劑

本研究采用的靈菌紅素是由本課題組篩選獲得的粘質沙雷氏菌（Serratia marcescens）HFUT 1301發酵大豆油表達的次生代謝產物，經過離心沉淀收集菌絲體，超聲波輔助乙醇萃取浸提以及硅膠色譜分離純化，純度為95%[19]，對靈菌紅素進行紫外-可見光全波長掃描、傅里葉變換紅外光譜（Fourier transform infrared spectrometer，FTIR）、液相色譜-質譜聯用以及核磁共振圖譜分析[19]，確定該色素為靈菌紅素色素，分子式為C20H25N3O，結構式如圖1所示。

圖1 靈菌紅素的結構Fig. 1 Structure of prodigiosin used in this study

SPF級健康昆明小鼠由常州卡文斯實驗動物有限公司提供，生產許可證號：SCXK（蘇）2011-0003。

環磷酰胺、疊氮鈉、2-氨基芴、狄克松、1,8-二羥蒽醌、二甲基亞砜 Sigma-Aldrichi（中國）公司；大鼠肝勻漿S-9混合物（S9） 上海寶錄生物科技有限公司。

1.2 儀器與設備

80i光學顯微鏡 日本尼康公司；普通生物顯微鏡日本奧林巴斯公司。

1.3 方法

1.3.1 前期準備

實驗前對SPF動物實驗室、飼養籠、飲水瓶以及實驗設備和器具等進行清洗消毒，紫外殺菌；為提高小鼠的環境適應能力，將小鼠在喂養室喂養3 d，觀察其生命活力及飲食飲水狀況，確定實驗動物為健康小鼠，小鼠灌胃體積為0.2 mL。

1.3.2 急性經口毒性實驗

小鼠急性經口毒性實驗（限量法）選用體質量為18～22 g的健康小鼠20 只，其中雌雄各10 只，分兩組；實驗前禁食6 h，自由飲水。小鼠一次灌胃體積0.2 mL，將分離得到的純度為95%的靈菌紅素與淀粉混合獲得混懸液，含靈菌紅素含量約為200 mg（根據小鼠體質量進行適當調整），確保喂飼靈菌紅素的劑量達到10.0 g/kg（以體質量計）。一次性給予受試物后繼續禁食1.5 h，然后正常飼養，連續觀察14 d；每天觀察實驗小鼠的進食情況、活動能力、糞便有無異常及精神狀況，觀察是否存在中毒癥狀以及死亡情況，每隔7 d稱體質量并記錄，分析體質量的變化。14 d后剖檢存活小鼠，分割心、肝、脾、肺和腎等器官，并進行稱質量，計算臟體比；制備肝臟切片，光學顯微鏡觀察細胞形態并進行病理組織學分析。

1.3.3 遺傳毒性實驗

1.3.3.1 細菌回復突變實驗

平板摻入法采用經鑒定符合要求的4 株組氨酸缺陷型鼠傷沙門氏菌（TA97、TA98、TA100和TA102）。靈菌紅素的質量濃度設置為50、158、500、1 580 μg/皿和5 000 μg/皿，并設置空白對照、溶劑對照（二甲基亞砜）和陽性對照（疊氮鈉、狄克松、2-氨基砜、1,8-二羥蒽醌）。每組加大鼠肝勻漿S-9混合物和不加S9的均設置3 個平板，37 ℃恒溫培養48 h，觀察實驗結果，統計培養基平板上菌落數。以實驗菌株的回復突變數等于或大于空白對照組的2 倍，且具有明顯劑量-效應關系定為陽性，小于2 倍確定為陰性。

1.3.3.2 哺乳動物紅細胞微核實驗

選擇7～12 周齡，體質量25～35 g的健康小鼠50 只，雌雄各半，隨機分為5 組，每組10 只。陽性對照組劑量為40 mg/kg（以體質量計，下同）的環磷酰胺，陰性對照組為等量的淀粉溶液，由經口毒性實驗結果將靈菌紅素的劑量設為2.5、5.0、10.0 g/kg，經口灌胃，第1次灌胃后間隔24 h后第2次給予受試物，而后6 h頸椎脫臼處死小鼠，取股骨，剪去兩端，小牛血清多次沖洗，制成細胞懸液，涂片，自然干燥后放入甲醇中固定5～10 min，Giemsa染色10～15 min，然后立即用蒸餾水沖洗，干燥，標簽記錄，保存。從小鼠眼眶采血，制成血涂片。普通生物顯微鏡油鏡下對每個動物的骨髓涂片，觀察2 000 個噬多染紅細胞，統計有微核的噬多染紅細胞數，計算噬多染紅細胞與成熟紅細胞比例（PCE/NCE）。

1.3.3.3 小鼠精子畸形實驗

選取6～8 周齡體質量為25～30 g的成年雄性小鼠25 只，隨機分為5 組，每組各5 只。陽性對照組為劑量為40 mg/kg（以體質量計，下同）的環磷酰胺，陰性對照組為等量淀粉。由經口急性毒性實驗將靈菌紅素劑量設為2.5、5.0、10 g/kg。經口灌胃5 d，每天1 次，于受試物首次給予35 d后取頸椎脫臼處死小鼠，解剖，取出兩側附睪盛放于含有2mL生理鹽水的平皿中，將附睪縱向剪1～3 刀，靜置3～5 min后，輕微搖動，過濾，吸取濾液涂片；干燥后置于甲醇中固定5～10 min，伊紅浸泡染色時間1 h，滅菌蒸餾水輕沖洗，去除表面雜物，光學顯微鏡下觀察精子形態，每只小鼠樣品涂片鑒定1 000個小鼠精子，分析精子形態類型，統計畸形數，計算畸形率。

2 結果與分析

2.1 急性經口毒性實驗結果

實驗觀察期間，喂飼靈菌紅素的小鼠正常進食，飲水，身體活動正常且生長發育良好，未觀察到明顯的中毒特征，無小鼠死亡，觀察期間小鼠的體質量記錄結果見表1，小鼠的體質量正常增長，雄性小鼠的體質量稍高于雌性小鼠，小鼠的生長狀況良好。

表1 靈菌紅素對小鼠體質量的影響（n=10）Table 1 Mouse acute oral toxicity of prodigiosin in terms of body weight,n=10)

表1 靈菌紅素對小鼠體質量的影響（n=10）Table 1 Mouse acute oral toxicity of prodigiosin in terms of body weight,n=10)

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圖2 小鼠肝臟觀察Fig. 2 Liver of mice

將小鼠肝臟解剖后進行檢查（圖2），與對照相比，喂飼靈菌紅素的實驗小鼠肝臟顏色正常、紅潤（圖中未顯示），無中毒特征體現，無創傷和其他異常炎癥。對圖2相應的肝臟進行病理切片，如圖3所示，實驗小鼠的肝臟與對照小鼠的肝臟相比較，細胞紋路清晰，組織結構完整，無異常情形，未發現明顯的病理特征。

圖3 小鼠的肝臟病理切片Fig. 3 Liver pathological sections of mice

表2 小鼠急性毒性臟體比結果（n=10）Table 2 Ratio of viscera to body weight in mouse in acute oral toxicity test (,n=10)

表2 小鼠急性毒性臟體比結果（n=10）Table 2 Ratio of viscera to body weight in mouse in acute oral toxicity test (,n=10)

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分析靈菌紅素喂飼小鼠的急性毒性臟體比見表2，結果表明，實驗小鼠的臟體比處于正常范圍，未見明顯的靶器官；小鼠的經口急性毒性半數致死量（lethal dose 50%，LD50）大于10 g/kg；根據急性毒性劑量（LD50）分級表，屬實際無毒級別。

2.2 遺傳毒性實驗

2.2.1 細菌回復突變實驗結果

表3 靈菌紅素Ames試驗（x±s）Table 3 Ames test of prodigiosin (x±s)

由表3可見，靈菌紅素各劑量組在加或不加S9的細菌回復突變數與空白對照和溶劑對照組相似，均未達到其2 倍，且靈菌紅素各劑量組間的實驗結果未見明顯的統計學差異。陽性對照組在加或不加S9的細菌回復突變數與空白組和溶劑對照組相比均大于其2倍，有劑量-效應關系。表明受試物實驗結果為陰性，在實驗的劑量范圍內，靈菌紅素對4 株組氨酸缺陷型鼠傷沙門氏菌無致突變作用。

2.2.2 小鼠紅細胞微核實驗結果

由圖4可見，小鼠紅細胞包括帶有微核的噬多染紅細胞（圖4A）、未帶有微核的噬多染紅細胞（圖4B）、陽性對照紅細胞（圖4C）。微核實驗在普通生物顯微鏡的油鏡下進行鏡檢及計算，結果見表4，靈菌紅素3 個劑量組的雌、雄性小鼠微核數、微核率與陰性對照組相比差異性均無統計學意義（P＞0.05），3 個劑量組之間也沒有明顯的統計學差異，表明在實驗劑量范圍內，靈菌紅素對小鼠紅細胞微核誘導量和劑量間沒有明顯關系，可以研究劑量和功能之間的關系。而陽性對照組環磷酰胺的小鼠微核率與陰性對照組相比差異具有明顯統計學意義（P＜0.01）。綜上，表明在實驗條件下，靈菌紅素不能夠引起小鼠噬多染紅細胞含微核率增加且與劑量無關。

圖4 紅細胞微核實驗Fig. 4 Erythrocyte micronucleus test

表4 靈菌紅素的小鼠骨髓微核實驗結果（）Table 4 Mouse bone marrow micronucleus test of prodigiosin)

表4 靈菌紅素的小鼠骨髓微核實驗結果（）Table 4 Mouse bone marrow micronucleus test of prodigiosin)

注：**.與陰性對照組相比差異極顯著（P＜0.01）。表5同。

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2.2.3 小鼠精子畸形實驗結果

表5 靈菌紅素小鼠精子畸形實驗結果Table 5 Sperm shape abnormality test of prodigiosin in mice

通過油鏡鏡檢考察小鼠精子的畸形情況，包括正常精子、不定形精子、雙尾精子、胖頭等形狀。統計結果表明靈菌紅素3 個劑量組精子畸形率與陰性對照組間差異無統計學意義（P＞0.05），且3 個劑量組之間差異無統計學意義（P＞0.05），環磷酰胺陽性對照組精子畸形率與陰性對照組相比差異有統計學意義（P＜0.01）

3 結論與討論

（表5）。結果表明，在實驗條件下，靈菌紅素不會引起小鼠精子畸形數增加，進而引起畸形率的增加且和劑量無關。

靈菌紅素不僅對人肺癌細胞[20-21]，人肝癌細胞[22-23]和人乳腺癌細胞[24]等具有抑制作用，此外靈菌紅素衍生物對治療淋巴瘤[25]等也有治療功能，但商品化靈菌紅素及其衍生物產品還未有產品上市，因此，開發靈菌紅素產品具有潛在的重大意義。粘質沙雷氏菌是自然界廣泛存在的一種條件致病菌[26]，作為次生代謝產物的靈菌紅素隨粘質沙雷氏菌在人的身體內存在，但其對人身體的影響也鮮見相關報道。急性經口毒性和遺傳毒性實驗不僅是基于靈菌紅素的食品產品開發的重要依據，還有助于探究粘質沙雷氏菌的致病機制。本研究進行了細菌回復突變實驗、哺乳動物紅細胞微核實驗、小鼠精子畸形實驗以及急性經口毒性實驗，結果表明靈菌紅素是安全的，研究結果將為基于靈菌紅素的開發提供科學依據。

粘質沙雷氏菌在表達靈菌紅素過程中，發酵環境條件變化容易改變代謝路徑[27]，生成多種靈菌紅素衍生物[28-29]，因此，控制發酵條件是獲得確定發酵產物的必要條件[30]。本實驗以大豆油為唯一碳源進行發酵，過量的大豆油將粘質沙雷氏菌包裹在油脂內部，保證粘質沙雷氏菌發酵環境穩定，盡量保證靈菌紅素結構穩定。本實驗結果為基于大豆油為底物發酵產靈菌紅素的開發和利用提供參考。

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Experimental Study of Acute Oral Toxicity and Genetic Toxicity of Natural Red Pigment Prodigiosin

CHEN Xinyan, YANG Peizhou*, JIANG Shaotong, ZHENG Zhi, CAO Lili, CAO Xinmin, ZHU Xingxing, ZHANG Danfeng, LIU Guangqing
(Anhui Key Laboratory of Intensive Processing of Agricultural Products, College of Food Science and Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China)

Prodigiosin is a natural pigment that has the capability of inhibiting tumor cell proliferation in vitro, microbial growth, and exhibits anti-malaria and immunosuppression properties, thereby having a huge application potential. The application of prodigiosin in the food industry is limited due to the lack of knowledge about its acute oral toxicity and genetic toxicity. In the present study, according to the food safety national standards, the acute oral toxicity test of prodigiosin was performed in mice, and the genetic toxicity was assessed by mammalian erythrocyte micronucleus test, sperm malformation test and bacterial reverse mutation test. The results showed that acute oral medial lethal dose (LD50) of prodigiosin was greater than 10 g/kg BW. All three genetic toxicity tests gave negative results. In acute oral toxicity test, prodigiosin was found to be non-toxic to mice. Prodigiosin had no toxicity to normal cells and the reproductive system of animals.

prodigiosin; acute oral toxicity; genetic toxicity; food safety

10.7506/spkx1002-6630-201713037

TS201.6

A

1002-6630（2017）13-0224-05

陳新顏, 楊培周, 姜紹通, 等. 天然紅色素靈菌紅素的急性經口毒性和遺傳毒性[J]. 食品科學, 2017, 38(13): 224-228. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201713037. http://www.spkx.net.cn

CHEN Xinyan, YANG Peizhou, JIANG Shaotong, et al. Experimental study of acute oral toxicity and genetic toxicity of natural red pigment prodigiosin[J]. Food Science, 2017, 38(13): 224-228. (in Chinese with English abstract)

10.7506/ spkx1002-6630-201713037. http://www.spkx.net.cn

2016-05-05

合肥工業大學大學生創新創業訓練項目（201510359056）；安徽省自然科學基金項目（1408085MC67）；安徽省科技攻關項目（1604a0702001）

陳新顏（1994—），男，本科，研究方向為發酵工程。E-mail：1172149534@qq.com

*通信作者：楊培周（1976—），男，副教授，博士，研究方向為食品微生物和發酵工程。E-mail：yangpeizhou@163.com