重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎的效果觀察

徐春慧 魏安銀 梁少輝 劉亞東 黃月秀

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎的效果觀察

徐春慧 魏安銀 梁少輝 劉亞東 黃月秀

目的 觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎的效果。方法 選取2012-07—2014-06北戴河職業病防治院骨病專科收治的強直性脊柱炎活動性患者32例，隨機分為治療組與對照組，每組16例患者。治療組患者予以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(25 mg，2次/周皮下注射)聯合益腎蠲脾丸治療；對照組患者給予甲氨蝶呤(10～15 mg/周)和柳氮磺吡啶(1.5～2.0 g/d)聯合治療，兩組均同時給予非甾體類抗炎藥(NSAIDs)治療。療程12周后評價腰痛發生率、腰部晨僵時間、實驗室炎癥反應指標[紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、血小板計數(PLT)]及BASDAI、BASFI評分等，隨時記錄觀察期間不良事件。結果 兩組治療12周后與各自基線相比，腰痛發生率明顯降低(P＜0.05)，腰部晨僵時間明顯縮短(P＜0.05)，BASDAI、BASFI評分明顯改善，ESR、CRP、PLT明顯降低(P＜0.05)；治療組各項臨床指標改善程度均明顯優于對照組(P＜0.05)；兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。隨訪過程中，治療組患者降低重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白用藥頻率繼續使用，病情維持穩定。不良反應均為輕度，未發現結核、病毒性肝炎感染等情況。結論 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎的臨床療效顯著，且安全性較高。

強直性脊柱炎；重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；益腎蠲脾丸；甲氨蝶呤；柳氮磺吡啶

據臨床報道[1-3]，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎取得較好的效果，國外已有研究表明其治療強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)具有很好的安全性及有效性[4]。為觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎患者的有效性及安全性，現選取2012-07—2014-06北戴河職業病防治院骨病專科收治的活動性強直性脊柱炎患者32例，對使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸方法治療和傳統DMARDs治療的強直性脊柱炎患者臨床療效及安全性進行研究。

1 臨床資料

1.1 入選條件及分組 選取2012-07—2014-06我院骨病專科收治的活動性強直性脊柱炎患者32例。患者入選條件：年齡13～58歲；診斷均符合1984年修訂的紐約標準，非活動性結核患者；非活動性乙型病毒性肝炎患者；非其他活動性感染、心臟功能不全、消化性潰瘍等疾病患者；既往無磺胺類藥物過敏史；血常規、肝功能和腎功能正常。患者隨機分為治療組與對照組，每組16例。治療組男12例，女4例；年齡13～58歲，病程2～23年，平均7.5年；對照組男13例，女3例；年齡13～58歲，病程2～23年，平均7.5年；兩組間年齡、性別、病程差異無統計學意義。

1.2 藥物劑量及用法 治療組16例患者均給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(商品名益賽普，上海中信國健藥業股份有限公司生產)50 mg/周，皮下注射，1次/周或每周分2次給藥，聯合益腎蠲脾丸，用法：8 g/次，3次/d；功能主治：溫補腎陽，益腎壯督，搜分剔邪，蠲痹通絡。治療強直性脊柱炎療程12周，輔助我院特色治療中草藥藥袋局部熏、中草藥蒸汽浴、中醫按摩、電腦中頻、激光療法、中藥離子導入、體外沖擊波治療等多種方法常規治療；對照組16例患者均給予DMARDs聯合治療：甲氨蝶呤(MTX)10～15 mg，口服，1次/周，柳氮磺吡啶腸溶片(SASP)1.5～2.0 g/d，分2次口服，亦輔助其他我院特色治療中草藥藥袋局部熏、中草藥蒸汽浴、中醫按摩、電腦中頻、激光療法、中藥離子導入、體外沖擊波治療等多種方法常規治療；兩組患者均同時給予非甾體類抗炎藥(NSAIDs)治療：雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg，1～2次/d，或醋氯芬酸片100 mg，2次/d，飯后服，疼痛緩解后停用。

1.3 療效評價指標 在12周時評價腰部晨僵時間、腰痛發生率、實驗室炎癥反應指標，包括紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白濃度(CRP)、BASDAI評分、BASFI評分、血小板計數(PLT)等。

1.3.1 BASDAI(BAth Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)評分[5]共包括6個問題，前5個問題采用10cm目視模擬標尺法，用mm記錄，要求患者根據過去一周的狀態回答以下問題，并在每條10cm目視模擬標尺上的相應位置標“X”，0表示沒有影響，10表示程度極重。①過去一周你感受到的疲勞/困倦的總體程度。②過去一周你感受到的頸痛、背痛與髖痛的總體程度。③過去一周你感受到其他關節疼痛/腫脹(不包括頸痛、背痛與髖痛)的總體程度。④過去一周你感受到的由于觸痛或壓痛導致本適的總體程度。⑤過去一周在清醒后你感受到的晨僵的總體程度。⑥當你清醒后晨僵持續多長時間。

1.3.2 BASFI(Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indes)評分[6]采用10cm目視模擬標尺法，結果用mm記錄。根據以下10個問題的提示，要求患者將目前完成下列活動時的難易程度在標尺上對應位置用“X”標出。①無需別人幫助或輔助器材，穿襪子和貼身衣服。②無需輔肋器材，向前彎腰從地上撿取鋼筆。③無需別人幫助或輔助器材，從較高的儲物架上取物。④無需用手或別人幫助，從坐著的沒有扶手的餐桌椅上站立起來。⑤無需別人需助，從仰躺著的地板上站立起來。⑥不改變姿態，無任何輔助支撐地站立10 min。⑦不用扶手或其他輔助器材，走5～12級臺階，每步一個臺階。⑧不轉身，從肩膀處向后看。⑨完成體力活動。⑩完成一整天的家務和工作。

1.4 統計學處理 采用SPSS 11.5軟件包進行數據統計學處理，計量資料采用(±s)表示，治療前后的計量資料比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，不符合檢驗條件采用非參數檢驗，P＜0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 腰痛的變化 兩組患者治療12周后，腰痛發生情況及晨僵時間均較治療前改善(表1)。

表1 兩組患者治療12周后腰痛發生比較(±s)

表1 兩組患者治療12周后腰痛發生比較(±s)

注：與治療前相比，*P＜0.05；治療后與對照組相比，#P＜0.05

分組治療組治療前治療后對照組治療前治療后腰痛例數晨僵時間(min)1630.2±5.4 1*#12.6±3.6*#1629.8±2.5 6*22.7±5.2*

2.2 BASDAI、BASFI評分 兩組患者治療12周后，BSDAI、BASFI評分均有所改善，差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組改善更顯著(表2)。

表2 兩組患者治療12周后BASDAI、BASFI評分比較(±s)

表2 兩組患者治療12周后BASDAI、BASFI評分比較(±s)

注：與治療前相比，*P＜0.05；治療后與對照組相比，#P＜0.05

分組BASDAIBASFI治療組治療前8.2±1.47.2±1.4治療后3.6±1.6*#4.6±1.6*#對照組治療前9.8±2.57.8±2.5治療后6.7±1.2*6.7±5.2*

2.3 炎性指標的變化 兩組患者治療12周后，炎性指標ESR、CRP和PLT均明顯下降，差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組改善更顯著(表3)。

表3 兩組患者治療12周后ESR、CRP和PLT比較(±s)

表3 兩組患者治療12周后ESR、CRP和PLT比較(±s)

注：與治療前相比，*P＜0.05；治療后與對照組相比，#P＜0.05

分組ESR(mm/h)CRP(mg/L)PLT(×109/L)治療組治療前61.1±2.126.3±15.7356±122治療后29.1±6.3*#14.3±5.4*#155±67*#對照組治療前61.4±25.326.2±15.8377±118治療后36.1±5.9*18.9±5.3*167±56*

2.4 藥物使用情況 因疼痛緩解停用NSAIDs的情況：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療2周時，停藥3例；治療4周時，停藥5例；治療8周時，停藥4例，治療12周時全部停用。對照組治療4周時，停藥2例；治療8周時，停藥4例；治療12周時，停藥14例。隨訪過程中，治療組患者降低重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白用藥頻率繼續使用，病情維持穩定。

2.5 安全性評價 本研究治療和隨訪過程中患者未出現結核和乙型肝炎病毒及其他嚴重感染，有1例患者出現注射部位輕度紅腫，2～3 d后自行緩解。2例次上呼吸道感染，停藥1～2周后好轉。2例出現肝功能輕度異常，加用護肝治療2周后肝功能恢復正常，未停用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白。

3 討論

本研究對重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎的臨床療效和安全性進行了臨床觀察，結果顯示，使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸的患者腰痛顯著減輕，腰背部晨僵時間明顯縮短，BASDAI和BASFI評分顯著改善，ESR和CRP亦有明顯降低，與對照組的差異有統計學意義。本研究結果表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎的效果明顯優于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，并且治療組起效快，與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。治療過程中，患者不良反應以上呼吸道感染為主(治療組2例，對照組無)，發生率低，短期內恢復，對后續治療無明顯影響，與Rychly等[7]報道相似，注射部位反應不需特殊處理會自行消退[8]。本研究結果與國內林謙等[9]的研究相似，均證明重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治療強直性脊柱炎具有良好有效性和耐受性，不良反應均較輕。腫瘤壞死因子是類風濕性關節炎、銀屑病、強制性脊柱炎等病理過程中的一個主要炎性介質，其參與調控的炎癥反應可導致關節的病理改變。本品的作用機制為競爭性與血中TNF-α結合，阻斷它的細胞表面TNF受體結合，降低其活性[10]。

綜上所述，應用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合益腎蠲脾丸治治療強直性脊柱炎臨床療效顯著，能在短期內(2～4周)即可顯著改善強直性脊柱炎癥狀，且短期內安全性良好。此次研究短期療效效果較好，但其長期療效尤其是對中軸關節病變的抑制作用及安全性有待進一步臨床觀察。

[1]李鳳菊.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合沙利度胺、柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎髖關節病變的臨床研究[J].中國醫藥科學，2013(18)：55-57.

[3]魏艷林，呂青，李秋霞，等.運動療法聯合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的臨床療效[J].中山大學學報：醫學科學版，2015(1)：6-11.

[4]Baraliakos X，Braun J.Spondyloarthritides[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2011，25(6)：825-842.

[5]張蘭玲，張菊，龐亞飛，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶誘導緩解并維持治療活動性強直性脊柱炎的臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2014，18(2)：110-113.

[6]劉維，楊慧.中藥聯合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎2例[J].中國中西醫結合雜志，2016(1)：123-124.

[7]Rychly DJ，Dipiro JT.Infections associated with tumor necrosis factor alpha antagonists[J].Pharmacotherapy，2005，25(9)：1181-1192.

[8]周南.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的臨床研究[J].西藏醫藥，2014，35(4)：32-33.

[9]林謙，伍俊妍.注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎60例的臨床觀察[J].中國當代醫藥，2013(21)：87-88.

Objective To observe the effects of recombinant human II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein combined with kidney reinforcing spleen pills in the treatment of ankylosing spondylitis(AS).Methods 32 sufferers with AS activity admitted to Osteopathia Department，Institute of Occupational Disease Prevention and Treatment，Beidaihe，from July 2012 to June 2014 were randomly divided into treatment group and control group，with 16 sufferers in each group.The treatment group were given recombinant human II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein(25 mg，2 times/week subcutaneous injection)combined with kidney reinforcing spleen pills；The control group were given methotrexate(10～15 mg/week)and sulfasalazine(1.5～2.0 g/d).Both groups at the same time were given non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs).After 12 weeks of treatment，the incidence of backache，the time of waist morning stiffness，the laboratory inflammatory reaction indicators(ESR，CRP，and PLT)，and BASDAI and BASFI scores were evaluated，and the adverse events during the observation period were recorded timely.Results After 12 weeks of treatment，compared with the respective baseline，the incidence of backache in both groups obviously decreased(P＜0.05)，the duration of morning stiffness was significantly reduced(P＜0.05)，BASDAI and BASFI scores got improved significantly，and ESR，CRP，and PLT decreased significantly(P＜0.05)；The improving degrees of all clinical indexes in the treatment group were significantly better than those of the control group(P＜0.05)；The incidence of adverse reactions in both groups showed no difference of statistical significance(P＞0.05).During the follow-up visit，the sufferers in the treatment group reduced the administration frequency of recombinant human II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein for continuous use，to maintain the stable condition.Adverse reactions were mild，without infection of tuberculosis or virus hepatitis.Conclusion Recombinant human II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein combined with kidney reinforcing spleen pills in the treatment of ankylosing spondylitis(AS)shows remarkable clinical effects，with high security.

Ankylosing spondylitis(AS)；Recombinant human II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein；Kidney reinforcing spleen pills；Methotrexate；Sulfasalazine

2016-07-15)

1005-619X(2017)01-0092-03

10.13517/j.cnki.ccm.2017.01.039

066100中國人民解放軍北京軍區北戴河療養院(徐春慧，劉亞東)；066104國家安全生產監督管理總局北戴河職業病防治院(魏安銀，梁少輝，黃月秀)

劉亞東