血脂水平異常與結直腸癌肝轉移的相關性研究

張銳

[摘要] 目的 探討血脂水平異常與結直腸癌肝轉移的關系 。方法 回顧性分析2008年6月～2016年3月寶雞市中醫醫院普外科及肛腸科收治的336例結直腸癌患者的臨床資料，分析比較結直腸癌肝轉移組（52例）及非肝轉移組（284例）患者的一般臨床資料及初次血脂水平，分析結直腸癌肝轉移與血脂水平及異常血脂類型之間的關系。 結果 結直腸癌肝轉移組的腫瘤浸潤深度、是否有區域淋巴結轉移及腫瘤分化程度與無肝轉移組差異有統計學意義（P < 0.05），兩組初次CEA水平差異無統計學意義（P > 0.05）；肝轉移組的血脂水平高于非肝轉移組，差異有統計學意義（P < 0.05）；多元Logistic回歸分析顯示：高三酰甘油血癥及高膽固醇血癥均為結直腸癌發生肝轉移的獨立危險因素（P < 0.05），且與高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的異常無關（P > 0.05）。 結論 高膽固醇及三酰高甘油水平可能促進結直腸癌的肝轉移。

[關鍵詞] 血脂異常；結直腸癌；肝轉移；高甘油三脂血癥；高膽固醇血癥

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0092-04

Study on relationship between abnormality of blood lipid level and liver metastasis of colorectal

ZHANG Rui

Department of General Surgery， Chinese Medicine Hospital of Baoji City， Shaanxi Province， Baoji 721001， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between colorectal cancer patients with liver metastases and abnormal blood lipid levels. Methods From June 2008 to March 2016， in Department of General Surgery and Department of Anorectal Surgery， Chinese Medicine Hospital of Baoji City， the clinical data of 336 patients with colorectal cancer were analyzed retrospectively. They were divided into coloractal cancer with liver metastases group （52 cases） and colorectal cancer without liver metastases group （284 cases）. The clinical data and initial blood lipid levels of colorectal cancer were analyzed and compared， the relationship of colorectal cancer with liver metastases patients and lipid levels， abnormal blood lipids was analyzed statistically. Results There were statistically significant differences in the depth of tumor invasion， regional lymph node metastasis and tumor differentiation degree between the two groups （P < 0.05）. There was no statistically significant differences in the primary CEA level between the two groups （P > 0.05）. The blood lipid levels of colorectal cancer with liver metastases group were higher than the colorectal cancer without liver metastases group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia were both independent risk factors with liver metastasis in colorectal cancer （P < 0.05）， but it had no association with high density lipoprotein and low density lipoprotein （P > 0.05）. Conclusion High cholesterol and high triglyceride levels may promote liver metastasis in colorectal cancer.

[Key words] Abnormal blood lipid； Colorectal cancer； Liver metastases； High glycerin three greases； High cholesterol

結直腸癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一[1]，已成為第二大威脅人類健康的腫瘤疾病[2-3]，在我國的發病率呈逐年上升趨勢。結腸癌于進展期及晚期時常有遠處臟器轉移，由于結直腸的靜脈回流系統為經門靜脈回流至肝臟，故結直腸癌易發生肝轉移，15%～25%的結直腸癌患者在初診時即有肝轉移表現，而大約20%的結直腸癌患者在術后發現肝轉移，結直腸癌肝轉移的最終發生率為50%[4-6]。國內學者研究發現結直腸癌肝轉移的發生率為12.45%[7]。肝轉移是結直腸癌的常見死因，是影響患者長期生存的非常顯著的獨立因素[8]。肝轉移可切除時，手術治療是最佳的治療方案，但約2/3患者因并發其他疾病或轉移灶的原因而不能切除，此類患者的5年生存率極低，中位生存期僅5～10個月[9]。血脂主要是指體內血總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白的指標水平，其中血總膽固醇及三酰甘油有一項升高即為高脂血癥。高脂血癥通過影響膽汁代謝，改變腸道通透性、固有免疫及腸道菌群，進而誘發慢性炎癥，從而促進了結直腸癌的發生發展[10]。同時國內外多項研究提示結直腸癌肝轉移與血脂水平異常亦存在相關性。近期亦有多項研究提示血脂水平異常與結直腸癌肝轉移存在關聯，本研究通過回顧性分析結直腸癌患者的臨床資料，探討血脂水平異常與結直腸癌肝轉移的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析寶雞市中醫醫院普外科及肛腸科2008年6月～2016年3月336例結直腸癌患者的臨床資料，年齡36～78歲，其中結腸癌患者228例，直腸癌患者108例。所有患者均通過腸鏡及病檢明確診斷，同時通過B超、CT、MRI及術中探查（術前影像學提示有肺轉移或腦轉移者不行手術治療）明確有無肝臟轉移，分為肝轉移組及非肝轉移組，其中肝轉移組52例，非肝轉移組284例，除外無法行腸鏡檢查取得病理資料者、長期不能進食者、惡病質者、原發性血脂代謝異常及服用影響血脂代謝藥物的患者。

1.2 方法

統計兩組患者年齡、性別、原發腫瘤部位、腫瘤浸潤深度、有無區域淋巴結轉移、腫瘤分化程度及初次CEA值，比較兩組的差異；兩組患者均于術前或首次放化療前空腹經肘靜脈采取血樣，分離血清后采用酶學方法檢測血三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）及低密度脂蛋白（LDL-C），據檢測值比較兩組差異；統計學分析肝轉移組結直腸癌患者與血脂水平及異常血脂類型之間的關系。

1.3 統計學方法

采用統計軟件SPSS 17.0對數據進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。使用多元Logistic回歸分析肝轉移組結直腸癌患者與不同血脂類型的關系。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較

兩組的年齡、性別、原發腫瘤部位差異無統計學意義（P > 0.05）；而兩組的腫瘤浸潤深度、是否有區域淋巴結轉移及腫瘤分化程度差異有統計學意義（P < 0.05）；兩組初次CEA水平差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血脂水平及結直腸癌肝轉移的單因素分析

肝轉移組初次的TG、TC水平高于非肝轉移組，差異有統計學意義（P < 0.05）；而初次HDL-C、LDL-C水平兩組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；肝轉移組的高脂血癥患者比例高于非肝轉移組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血脂水平及結直腸癌肝轉移的多因素分析

多元Logistic回歸分析結果顯示：高TG血癥及高膽固醇血癥均為結直腸癌發生肝轉移的獨立危險因素（P < 0.05）；而HDL-C、LDL-C的異常與結直腸癌肝轉移無關（P > 0.05）。見表3。

3 討論

因結直腸的解剖特點，肝臟是結直腸癌最常見的轉移部位。是否發生肝轉移是影響結直腸癌患者遠期療效的一個重要因素。結直腸癌肝轉移有許多臨床危險因素，許多學者進行了相關的研究，多種臨床和病理因素可能對結直腸癌發生肝轉移存在潛在的影響，如性別、年齡、原發腫瘤的部位、腫瘤的浸潤深度、原發腫瘤的最大直徑、是否有區域淋巴結轉移、腫瘤的分化程度、初次CEA水平及血脂水平等。本研究中提示：腫瘤的浸潤深度、是否有區域淋巴結轉移、腫瘤的分化程度及血脂水平均與患者腫瘤發生肝轉移明顯相關，而性別、年齡、原發腫瘤的部位、初次CEA水平與腫瘤肝轉移無關，這與國內外眾多學者的研究結果相似[11]。由于結直腸腸壁的毛細血管起自黏膜層內，由內向外成放射狀穿過肌層，與漿膜層下的血管匯合，因而有侵襲性的腫瘤細胞一旦浸潤至黏膜層下，即有進入血液的機會，發生遠處轉移[12]。一般認為，惡性腫瘤只有發生淋巴結轉移，才會進一步發生遠處轉移，有區域淋巴結轉移表明機體內有侵襲性的腫瘤細胞已脫離了原發部位，進入淋巴液中，也就有到達遠處臟器而發生轉移的機會。有文獻[13]報道，結直腸癌發生肝轉移的與腫瘤的分化程度及組織學分型密切相關，分化程度越低，發生肝轉移的概率越高，預后越差，究其原因為分化差的腫瘤細胞惡性程度較高、侵襲性及增殖能力均較強。

本研究中重點就血脂水平異常與結直腸癌肝轉移的關系進行了研究，結果提示結直腸癌發生肝轉移的患者中高脂血癥所占的比率要高于無肝轉移者，高脂血癥與結直腸癌發生肝轉移存在密切的關系，國內外多項研究同樣提示結直腸癌肝轉移與血脂水平異常存在相關性，而其確切的機制尚不清楚。有文獻顯示[14]，高膽固醇血癥是結直腸癌發生肝轉移的獨立危險因素之一，膽固醇的增高可促進腫瘤細胞的生長、浸潤，且腫瘤分期越高的腫瘤，其對膽固醇的需求也就越高。據Notarnicola等[15]研究結果提示，伴高膽固醇血癥的結直腸癌患者更容易發生遠處轉移。國外有研究提示[16-17]，結直腸癌的發生發展與高TG血癥呈正的相關性，高TG可能是導致結直腸癌發生及轉移的危險因素。本研究中結直腸癌肝轉移組患者的TG、TC水平均高于非肝轉移組（P < 0.05），肝轉移組的高脂血癥患者的比例高于非肝轉移組（P < 0.05），提示高TG血癥及高膽固醇血癥均與結直腸癌肝轉移有密切關系，這與以上研究相符。

結直腸癌發生肝轉移的患者血清TG及的水平升高可以用多種機制來解釋。血清TG的升高誘導機體產生胰島素抵抗，刺激線粒體活化性氧簇產生等途徑引起細胞損傷，促進惡性腫瘤細胞的轉化和繁殖[18-19]。當結直腸癌細胞快速繁殖時，其對脂質需求增加，導致脂質的代謝平衡被破壞，體內合成的膽固醇增加；同時較高的血脂水平滿足了腫瘤細胞不斷增高的繁殖需求，促進癌細胞的增長繁殖，加速了結直腸癌的遠處轉移[20-23]。有研究提示[24]，惡性腫瘤細胞的低密度脂蛋白受體呈下調狀態，而此時，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）的活性是增高的，此酶的活性增高使得體內經由HMG-CoA還原酶途徑合成膽固醇處于活躍狀態，這種膽固醇的合成對腫瘤細胞的增殖具有促進作用。他汀類藥物的主要作用靶點為HMG-CoA還原酶，在結直腸癌患者中發現，他汀類藥物可以影響結直腸癌患者的預后。Ling等[25]研究發現，口服他汀類藥物可以降低結直腸癌肝轉移發生率及腫瘤特異性死亡率。Verna等[26]研究發現，低密度脂蛋白能夠誘導內皮細胞表達黏附分子，這些黏附分子有助于癌細胞黏附血管，并經血管遠處轉移。在本研究中，多元回歸分析結果提示，高TG血癥和高膽固醇血癥均是結直腸癌發生肝轉移的獨立危險因素（P < 0.05），而高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平與肝轉移無明顯關系（P > 0.05），這與Verna等[26]的研究結果不符。此外，腫瘤的生長與轉移依賴于血管循環提供的足夠的營養物質，隨腫瘤的增大，腫瘤組織充分的血液供應需由腫瘤組織內形成新的血管來保證。如果沒有血管生成，原發腫瘤一般不會超過2 mm[27]，血管生成是結直腸癌發生肝轉移的必要因素。高TG血癥及高膽固醇血癥是否能促進腫瘤血管的生成，目前尚無此類研究。而低密度脂蛋白的升高能否促進結直腸癌患者發生肝轉移亦仍需進一步研究。

通過上述結論及分析提示，腫瘤的浸潤深度、是否有區域淋巴結轉移及腫瘤的分化程度均與結直腸癌發生肝轉移密切相關，高脂血癥對結直腸癌發生肝轉移具有促進作用。因而在結直腸癌患者的診治過程中，應監測患者的血脂水平，尤其關注TG及血TC，高水平的TG及血TC，有助于預測及評估影像學未發現的潛在肝轉移病灶。同時積極采取降脂治療，對結直腸癌肝轉移的預防起到一定作用。對于高脂血癥促進結直腸癌肝轉移的發病機制及低密度脂蛋白能否促進肝轉移仍需進一步研究。

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（收稿日期：2017-01-23 本文編輯：蘇 暢）