甘皂液治療干燥綜合征的臨床效果及對IL—33、IL—22水平的影響

李玲霄+丁煒

[摘要] 目的 觀察甘皂液治療干燥綜合征的效果及對血清白介素（IL）-33、IL-22水平的影響。 方法 選取2014年12月～2016年8月蘇州市中醫醫院風濕科收治的40例原發性干燥綜合征患者，采用隨機數字表法將其隨機分為對照組和實驗組，每組各20例。對照組給予羥氯喹治療，實驗組在此基礎上加用甘皂液治療，療程為3個月。對比分析兩組臨床療效、中醫證候積分和血清IL-33、IL-22的水平變化。 結果 實驗組臨床總有效率為90%，顯著高于對照組（60%），差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，實驗組口干、眼干、胸悶、關節疼痛積分均較本組治療前顯著降低，差異有統計學意義（P < 0.05）；對照組治療后口干、眼干、關節疼痛積分較治療前明顯下降（P < 0.05），但胸悶積分組內治療前后差異無統計學意義（P > 0.05）；實驗組治療后口干、眼干、胸悶及關節疼痛的證候積分均顯著低于對照組（P < 0.05）。兩組治療后血清中IL-33、IL-22水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實驗組IL-33、IL-22水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 在西醫對癥治療基礎上，聯合甘皂液治療干燥綜合征患者是有效的，其能有效改善口眼干燥、關節疼痛、胸悶癥狀，以及炎性反應。

[關鍵詞] 干燥綜合征；甘皂液；白介素33；白介素22

[中圖分類號] R442.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0142-04

Clinical effect of Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome and its influence on the levels of IL-33 and IL-22

LI Lingxiao DING Wei

Department of Traditional Chinese Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To observe the curative effect of Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome and its influence on the levels of interleukin （IL）-33 and IL-22. Methods Forty patients with primary Sjgren's syndrome admitted to Department of Rheumatism of Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2014 to August 2016 were selected and randomly divided into control group and experimental group by random number table method， with 20 cases in each group. The control group was given Hydroxychloroquine， on basis of which， the experimental group was added with Ganzao Liquid. The course was three months. The clinical effect， TCM symptom scores and serum levels of IL-22， IL-33 of the two groups were compared and analyzed. Results The total effective rate of experimental group was 90%， which was higher than that of control group （60%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， chest distress， joint pain in the experimental group were all lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）； the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， joint pain in the control group were all lower than those before treatment （P < 0.05）， while there was no statistically significant difference of chest distress score in the control group before and after treatment （P > 0.05）； the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， chest distress， joint pain in the experimental group after treatment were all lower than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of IL-22， IL-33 in the two groups were all lower than those before treatment （P < 0.05）， and the levels of IL-22， IL-33 in the experimental group were all lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion On basis of symptomatic treatment of western medicine， Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome is effective， which can effectively improve the dry mouth， dry eye， joint pain， chest distress， and inflammatory reactions.

[Key words] Sjgren's syndrome； Ganzao Liquid； Interleukin-33； Interleukin-22

干燥綜合征是一種以外分泌腺灶性淋巴細胞浸潤為特征，累及多器官、多系統的全身性自身免疫性疾病[1]，主要損傷唾液腺和淚腺，引起口眼干燥癥，還可出現腺體外癥狀。干燥綜合征可分為原發性和繼發性兩種。本病單獨存在時稱為原發性干燥綜合征，繼發于其他自身性免疫疾病則稱為繼發性干燥綜合征[2]。原發性干燥綜合征在我國的人群患病率為0.29%～0.77%，好發于中年女性，男女之比為1∶9～1∶20，在老年人群中患病率則為3%～4%[3]。中醫將此病歸結于“燥痹”“燥證”等范疇。研究表明[3]，白介素（IL）-33在干燥綜合征患者血清中的含量與疾病的嚴重程度呈正相關。IL-22主要由Th17細胞分泌[4]，有研究表明，在干燥綜合征患者的血清中，IL-22水平明顯升高，并與干燥綜合征疾病嚴重程度呈正相關[5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部40例病例來自2014年12月～2016年8月蘇州市中醫醫院風濕科住院及門診患者，采用隨機數字表法將其隨機分為實驗組和對照組。實驗組20例，男1例，女19例；年齡29～64歲，平均（52±10）歲；平均病程（7.29±6.21）個月。對照組20例，男2例，女18例；年齡34～65歲，平均（54±9）歲，平均病程（6.69±6.25）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照2002年干燥綜合征國際分類標準，并排除其他全身免疫疾病即可診斷為原發性干燥綜合征[6]。中醫診斷標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》第二輯，辨證為氣陰兩虛血瘀證[7]。

1.3 納入標準

符合原發性干燥綜合征西醫診斷標準及中醫氣陰兩虛血瘀證診斷標準；患者知情同意并自愿受試。

1.4 排除標準

年齡<20歲或>70歲者；合并心腦血管疾病、造血系統及肝腎等嚴重原發性疾?。缓喜⒀合到y疾病及惡性腫瘤；妊娠或哺乳期婦女；不能嚴格遵守本研究要求按時服藥；精神病患者。

1.5 方法

兩組患者均予羥氯喹（商品名：紛樂，上海中西藥業股份有限公司生產；生產批號：140901）口服，每次0.2 g，每日2次；外用人工淚液緩解眼睛干澀癥狀。實驗組在此基礎上加用甘皂液（蘇州市中醫醫院中藥制劑室制備，由甘草、皂角刺、生地、丹參、黃芪制成，水煎劑）進行治療，每日1劑，分早晚2次口服。兩組療程均為3個月。

1.6 觀察指標及療效判定標準

1.6.1 臨床療效 臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》的評定標準。臨床緩解：口干、眼干等臨床癥狀消失，實驗室指標[血沉、免疫球蛋白、抗干燥綜合征抗原A抗體（抗SS-A抗體）、抗干燥綜合征抗原B抗體（抗SS-B抗體）、類風濕因子（RF）]恢復正常；顯效：臨床癥狀明顯改善，實驗室指標5項中3項有所改善；有效：口眼干燥有所改善，實驗室指標5項中1～2項有所改善；無效：口眼干燥等癥狀改善不明顯，實驗室指標改善不明顯甚至加重[8]?？傆行剩?）=（臨床緩解例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6.2 中醫證候積分 中醫證候積分表參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中針對干燥綜合征的癥狀分析表設計，以口干、眼干、關節疼痛、胸悶氣短等為主要證候計算分級積分。0分：無癥狀、體征；1分：輕度癥狀、體征；2分：中度癥狀、體征；3分：重度癥狀、體征。

1.6.3 血清IL-22、IL-33檢測 在接受治療前，收集所有患者的外周靜脈血各8 mL，于4℃下4000 r/min離心15 min，取血清分裝于EP管中，于-80℃樣本庫中凍存。開始治療后3個月，再次收集患者靜脈血各8 mL，于4℃下4000 r/min離心15 min，取血清分裝于EP管中，于-80℃樣本庫中凍存。實驗使用R&D公司的Human IL-22 Quantikine ELISA kit和 Human IL-33 Quantikine ELISA kit，分別檢測收集到的血清IL-22和IL-33水平。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

研究過程中無脫落病例。

2.1 兩組臨床療效比較

實驗組總有效率為90%，明顯高于對照組（60%），差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后中醫主要證候積分比較

治療前兩組中醫證候積分比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，實驗組口干、眼干、胸悶、關節疼痛積分均較本組治療前顯著降低，差異有統計學意義（P < 0.05）；對照組治療后口干、眼干、關節疼痛積分較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P < 0.05），但胸悶積分組內治療前后差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，實驗組口干、眼干、胸悶、關節疼痛等證候積分均低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后血清IL-22、IL-33水平比較

治療前兩組患者血清IL-22、IL-33水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者治療后血清IL-22、IL-33水平均較治療前顯著降低（P < 0.05），且實驗組治療后血清IL-22、IL-33水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

原發性干燥綜合征是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺，但在疾病進展的過程中，任何器官或黏膜表面均可受累。唾液腺淚腺等病變組織內有大量淋巴細胞浸潤，形成淋巴細胞灶[9]。干燥綜合征病因、病機尚不明確，普遍認為與遺傳、病毒感染、免疫等相關，為機體T細胞和B細胞功能失調[10]，產生大量自身抗體和細胞因子，導致外分泌腺炎癥產生，致使原發性干燥綜合征發生[11]。IL-33屬于IL-1家族，廣泛分布于全身[12]。IL-33受體是由ST2和IL-1RAcP構成的復合物，Th2細胞表面穩定表達ST2，而IL-33與受體復合物形成IL-33/ST2通路，通過絲裂原激活MAPK和轉錄因子NF-κB完成信號傳導[13]，誘導效應因子釋放，調節免疫應答。IL-33還可作為Th2細胞的一類化學誘導物，介導Th2細胞的活化和遷移，表明Th2細胞的聚集與IL-33有一定關聯[12]。因此IL-33在Th2型免疫中有重要作用。IL-33的基因序列與IL-1家族的IL-18及IL-1β相似，但其來源與IL-18及IL-1β不同，在造血細胞中檢測出低水平的IL-33 mRNA表達，在自身免疫性疾病患者的慢性炎癥組織內皮細胞中檢測出高表達的IL-33 mRNA[14]。在許多免疫細胞和組織細胞上均可見IL-33表達，如樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞巨噬細胞活化狀態、上皮細胞、血管內皮細胞等上均有表達。而近年來更發現了心肌細胞和成纖維細胞上有IL-33表達。IL-33在不同的疾病中發揮著不同的作用[15]，如在冠心病中緩解冠狀動脈粥樣硬化病理變化；在類風濕性關節炎中參與病理損傷過程，促進炎性介質分泌，誘發局部炎性免疫細胞聚集及關節損傷；參與肺間質纖維化過程。有研究表明，IL-33在干燥綜合征合并肺間質病變患者血清中含量明顯高于干燥綜合征無肺間質性病變患者，而肺間質病變是干燥綜合征疾病腺體外癥狀中最常見的一種。IL-22是IL-10蛋白家族成員[16]。IL-22可由Th22細胞分泌，Th22細胞是新發現的CD4+T細胞亞群，有研究表明[6]，Th22細胞與IL-22呈正相關關系。IL-22是一種具有強致炎性的細胞因子[17]，其作用結果取決于可誘導IL-22R1亞基與IL-22結合蛋白（IL-22BP）水平之間的平衡關系，可通過協同作用增加其他炎性細胞因子的產生。研究表明，IL-22在原發性干燥綜合征患者的血清和唾液腺中過表達，因此我們通過對兩種細胞因子檢測來推測干燥綜合征患者炎性反應及肺纖維化程度。

目前治療方式主要是對癥治療，無根治方法：口干患者多飲水、保持口腔衛生；眼干者使用人工淚液；陰道干燥用潤滑液等；對于出現系統或臟器損傷者，用糖皮質激素和免疫抑制劑；關節疼痛者用非甾體類消炎藥和氨基糖類藥物治療。

原發性干燥綜合征屬于中醫“燥證”“燥痹”范疇，本病病因多端，既有外因，又有內因，既可因外感六淫致燥，又可因先天稟賦、內傷飲食、情志內傷、病理產物而燥邪內生，病機特點為津傷液燥，陰液虧虛，精血不足，清竅失于濡潤，病久瘀血阻絡，血脈不通，累及皮膚黏膜肌肉關節，深至臟腑而成本病[18]，本病特點為本虛標實，本虛為陰液虧虛，主要是肺脾肝腎四臟陰虛，標實為瘀毒互結[19]。中醫治療以益氣養陰為主[20]，根據其臨床癥狀辨證，以活血化瘀、通絡、涼血解毒等方法進行治療[21]?！吨兴幮滤幣R床研究指導原則》[8]將干燥綜合征分為肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰虛血瘀。氣陰兩虛型在臨床上最為多見，氣為血之帥，氣虛則血行不暢而致瘀；陰虛津虧則血少成瘀，陰虛陽亢煎灼津液血液濃聚成瘀；外感溫熱燥邪或風寒、風熱郁而化熱，熱入營血，血熱成瘀；陽氣可溫煦推動氣血，陽虛則寒，寒性凝滯，則成瘀；肝氣郁結，氣行則血行，氣滯則血瘀。有研究表明，干燥綜合征患者血液處于高凝狀態[22]，多數患者具有瘀血表現。因此筆者在設置中醫診斷標準時選取了氣陰兩虛血瘀證，采用西醫對癥治療聯合甘皂液并進行臨床觀察[23]，以期中西醫結合治療能取得良好的療效。方中，以生地黃、生黃芪為君藥，黃芪味甘微溫，歸脾、肺經，補一身之氣；生地黃性味甘寒，入心、肝腎經，養陰生津。臣以丹參，活血養血養陰；皂角刺軟堅散結，行氣化痰；生甘草益氣，調和諸藥。諸藥合用，共奏養陰潤燥、通絡散結、活血化瘀之功。

綜上所述，在常規西藥對癥治療的基礎上，合用甘皂液治療干燥綜合征具有較好的療效，其能有效改善口干、眼干、胸悶、關節疼痛癥狀，改善中醫證候，降低血清中IL-22、IL-33水平，減輕干燥綜合征炎性反應。鑒于本研究樣本量偏小，觀察時間短，其遠期療效尚待于進一步研究。

[參考文獻]

[1] 魏攀，盧松鶴，付靜雅，等.原發性干燥綜合征2012年美國風濕病學會分類標準的臨床驗證[J].北京大學學報：醫學版，2014，46（2）：306-310.DOI：10.3969/j.issn.1671-167X.2014.02.026.

[2] 鄒宏超，趙萬潤，朱薇，等.原發性干燥綜合征126例臨床特點分析[J].中國醫藥導報，2016，13（32）：177-180.

[3] 羅輝，韓梅，劉建平，等.中藥治療干燥綜合征隨機對照試驗的系統評價和meta分析[J].中西醫結合學報，2011， 9（3）：257-274.DOI：10.3736/jcim20110306.

[4] Kilian E，Valentina D，Andrea C. IL-17 and IL-22 in immunity：driving protection and pathology [J]. Eur J Immunol，2017，47（4）：607-614.

[5] 段利華，石桂秀.IL-33與原發干燥綜合征肺間質病變和肺功能相關性分析[J].臨床與病理雜志，2015，35（12）：2073-2077.DOI：10.3978/j.issn.2095-6959.2015.12.013.

[6] 王天祥，李金龍，柳洪志，等.原發性舍格倫綜合征患者Th22細胞及其細胞因子IL-22的表達及意義[J].中國醫科大學學報，2015，44（12）：1083-1086.DOI：10.3969/j.issn.0258-4646.2015.12.007.

[7] 中華醫學會風濕病學分會.干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（11）：766-768.

[8] 中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國中醫藥科技出版社，2002.

[9] 程曉靜，張葵，符向輝，等.B細胞刺激因子及其受體在干燥綜合征發病機制中的作用進展[J].中國醫藥導報，2017，14（3）：47-51.

[10] Cornec D，Jamin C，Pers JO. Sjgren's syndrome：Where do we stand，and where shall we go？ [J]. J Autoimmun，2014， 51：109-114.

[11] 李傳靜，趙濤，黃高，等.養陰增液湯治療干燥綜合征的臨床療效及血液流變學分析[J].中國現代醫生，2016， 54（15）：106-108，112.

[12] 徐漢杰，趙衛東，XU Han-jie，等.IL-33與免疫細胞的關系[J].國際免疫學雜志，2012，35（6）：440-444.

[13] 高巧艷，李明才，李燕，等.IL-33/ST2信號通路在纖維化疾病中的作用[J].中國病理生理雜志，2013，29（9）：1712-1717.

[14] 李明才，柳曉金，蘇紹波.白介素-33與炎癥[J].生命的化學，2008，28（2）：137-139.

[15] 倪倩，胡世蓮，尹輝.IL-33與人類疾病關系的研究進展[J].國際免疫學雜志，2013，36（5）：355-358.

[16] Ciccia F，Guggino G，Rizzo A，et al. Interleukin（IL）-22 receptor 1 is over-expressed in primary Sjogren's syndrome and Sjgren-associated non-Hodgkin lymphomas and is regulated by IL-18 [J]. Clin Exp Immunol，2015，181（2）：219-229.

[17] 葉柱均，葉耀佳，葉錦波，等.尋常型銀屑病患者血清IL-17，IL-22水平檢測及其與病情相關性探討[J].中國醫藥科學，2016，6（12）：216-218.

[18] 薛軼燕，蘇勵，田雨，等.益氣養陰法治療原發性干燥綜合征的臨床研究[J].四川中醫，2014，32（3）：83-85.

[19] 劉英.干燥綜合征病因病機探討[J].山東中醫雜志，2011， 28（4）：219-220.

[20] 王丹，趙浩，陸秋菊，等.解毒藥、通絡藥及生津藥配伍對干燥綜合征大鼠AQP5表達的對比分析[J].中國醫藥導報，2012，9（19）：24-26.

[21] 劉志，丁煒.甘皂液治療原發性干燥綜合征的臨床研究[J].遼寧中醫雜志，2015，42（10）：1893-1895.

[22] 朱福兵，劉健，方利，等.新風膠囊治療58例干燥綜合征療效觀察[J].中國中西醫結合雜志，2016，36（11）：1323-1329.

[23] 胡平，村上政隆，丁煒，等.化痰軟堅中藥對大鼠離體灌流頜下腺唾液分泌作用的研究[J].口腔醫學，2011，31（4）：231-234.

（收稿日期：2017-02-06 本文編輯：張瑜杰）