磁共振成像聯合血清RANKL、OPG水平診斷早期類風濕關節炎及骨關節損傷的價值

莊志雄 許新明 曹欣荔

廣州市正骨醫院，廣東 廣州 510045

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，主要特征為雙手、雙足等小關節的持續性慢性關節滑膜炎，通過局部的骨侵蝕及全身的骨質疏松導致關節損傷及功能喪失[1]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像學手段是近年來診斷早期RA與關節損傷的主要方法，MRI可通過滑膜炎、骨髓水腫及股侵蝕等臨床表現來診斷早期RA及關節損傷，而對影像學陰性早期RA不能診斷[2]。核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factorκB ligand，RANKL)為核因子κB受體活化因子配體，與破骨細胞表面RANK活化因子結合并啟動信號傳導，誘導破骨細胞發育與分化。護骨素(osteoprotegerin，OPG)為RANKL的競爭性結合物，有抑制破骨細胞分化、成熟的作用[3]。RANKL/RANK/OPG通路是調節破骨與成骨過程平衡的重要系統，且與RA患者骨與關節損傷密切相關[4]。本研究結合RANKL、OPG水平與MRI診斷早期RA及關節損傷，效果較好，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月-2015年12月我院收治住院的RA患者241例，其中早期RA 118例，非早期RA 123例，另選擇100名正常人為對照組，RA診斷參照1987年ACR會議提出的RA分類與診斷標準：晨僵至少1h(≥6w)；3個或3個以上關節區軟組織腫脹或積液(≥6w)；腕、掌指或近端指尖關節區，至少1個關節區腫(≥6w)；對稱性關節腫脹(≥6w)；有類風濕結節；X線改變至少有骨質疏松及關節間隙狹窄；類風濕因子RF陽性(滴度>1/32)。RA病程≤1年為早期。3組年齡、體重、身高及性別比例等一般情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同組別一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

1.2 方法

1.2.1MRI掃描及評分：采用GE3.0 OHDXT儀器評估滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕等關節損傷表現，采用RAMRIS系統進行評分，以RAMRIS(3項)作為滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕的合計，以RAMRIS(4項)作為滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕和肌腱炎的合計。見表2。

表2 RAMRIS系統評分標準Table 2 Scoring criteria

1.2.2RANKL、OPG水平測定：抽取各組患者晨空腹靜脈血5ml，采用ELISA法檢測血清中RANKL、OPG水平。操作嚴格按照試劑盒要求進行，血清 RANKL、OPG測定酶聯免疫吸附劑測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒均為美國 R&D公司生產，購自上海雅吉生物。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 3組間血清RANKL、OPG水平比較

3組RANKL水平逐漸上升，且差異有統計學意義(P<0.05)。早期RA組OPG明顯低于對照組及非早期RA組，同時非早期RA組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。3組RANKL/OPG值比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組RANKL、OPG水平分析Table 3 Analysis of RANKL and OPG levels in each group

2.2 早期MRI表現及聯合RANKL、OPG診斷陽性率分析

早期RA組MRI骨侵蝕陽性率為86.44%(102/118)，骨髓水腫陽性率為55.08%(65/118)，滑膜炎陽性率為81.36%(96/118)，肌腱炎陽性率為30.51%(36/118)。骨侵蝕、骨髓水腫、滑膜炎、肌腱炎中發生一項陽性的概率為97.45%(115/118)。96例患者共計200個關節區出現滑膜炎，其中腕骨間+腕掌關節區81個(40.5%)，遠端橈尺關節區49個，橈腕關節區22個，掌指關節區48個。102例患者共306塊骨發生骨侵蝕，其中201塊腕骨(65.7%)，包括頭狀骨、三角骨、舟骨、月骨、近節指骨近端、橈骨遠端、掌骨近端及掌骨遠端分別為105塊、35塊、55塊、25塊、6塊、12塊、12塊、42塊。其次還有14塊近節指骨遠端觀察到骨侵蝕。65例患者共計184塊骨出現骨髓水腫，其中腕骨98塊腕骨(53.3%)，包括頭狀骨、三角骨、舟骨、月骨、鉤骨及大多角骨分別為38塊、18塊、8塊、15塊、18塊、2塊；其次近節指骨近端、橈骨遠端、尺骨遠端、掌骨近端及遠端分別31塊、15塊、9塊、9塊、11塊，且觀察到11塊近節指骨遠端的骨髓水腫。83例患者出現213例關節腔積液，分別為腕骨間關節、掌腕關節、掌指關節及尺腕+橈腕關節分別為142個(66.7%)、17個、19個、35個。相關性分析結果顯示，MRI指標肌腱炎與骨髓水腫及滑膜炎均呈正相關(r=0.385，P<0.05；r=0.385，P<0.05)，而與骨侵蝕無明顯相關性。早期RA血清RANKL、OPG聯合MRI診斷價值分析顯示，OPG≤177.49 pg/ml、RANKL≥107.68pg/ml為異常值，OPG下降或MRI顯示骨侵蝕陽性率為92.87%，骨髓水腫陽性率為73.14%，滑膜炎陽性率為88.36%，肌腱炎陽性率為57.24%；RAMRIS 3項或4項高于0分及OPG下降均為100%。RANKL上升或MRI顯示骨侵蝕陽性率為91.25%，骨髓水腫陽性率為73.68%，滑膜炎陽性率為88.42%，肌腱炎陽性率為58.49%；RAMRIS 3項或4項高于0分、OPG上升均為97.48%。

3 討論

RA是以侵襲性滑膜增生導致關節進行性破壞為特征的一種慢性、系統性炎癥疾病，骨和關節損傷是其主要表現方式，其致殘率較高且與診斷和治療時機有關，早期3年左右關節破壞率高達70%，通過及時、正確治療可明顯改善致殘率。早期RA骨與關節損傷的診斷主要應用MRI等影像學手段進行，通過MRI對滑膜炎、軟骨缺損、骨侵蝕及骨髓水腫等特征進行早期診斷，但不能發現影像學表現不明顯的早期RA患者。RANKL主要存在于骨細胞表面，能夠與RANK結合從而介導破骨細胞的分化成熟，而OPG為RANK/RANKL的競爭性結合物，能夠阻滯兩者的結合從而抑制破骨細胞分化及誘導成熟骨細胞凋亡，因此RANKL/OPG值決定了破骨細胞的形成、分化、活化及凋亡。RANK/RANKL/OPG系統是破骨與成骨過程中發揮了重要作用，對于RA早期骨與關節損傷具有重要的調控能力。Weitzmann等[5]研究顯示92例早期RA患者5年后的RANKL/OPG比值越高，X線顯示關節破壞程度明顯高于低比值患者。Pitari[6]、馮小可[7]等研究顯示RA患者表達RANKL水平高于正常人群，RANKL/OPG值升高與骨侵蝕增加及破骨細胞分化密切相關。仲偉靜等[8]研究顯示，RA患者外周血OPG水平明顯低于正常人，而RANKL水平明顯及RANKL/OPG明顯升高。提示血中RANKL水平越高，OPG水平越低其關節的破壞越嚴重。

MRI對關節軟骨、滑膜、骨髓、肌腱及韌帶等結構顯示清晰，有利于早期發現關節腔積液、滑模炎癥增生、關節軟骨破壞及骨髓水腫等RA表現特征，結合RAMRIS系統對RA關節損傷進行評估，其優越性明顯高于手腕部X線及CT檢查等影像學方法。研究顯示MRI能夠發現X線、CT觀察陰性的骨質變化。郭永強等[9]研究顯示MRI能夠觀察到X線及CT不能發現的早期RA腕關節骨侵蝕、滑膜炎性水腫及關節積液等表現。周博等[10]研究顯示MRI顯示骨侵蝕的敏感性明顯高于X線平片，聯合滑膜炎、骨髓水腫及肌腱炎等特征，MRI觀察的骨侵蝕對RA診斷的特異度和敏感度均高于X線。因此，MRI在早期發現RA患者的骨與關節損傷優勢明顯，且對更多骨侵蝕位點有較好的顯示，再聯合滑膜炎、骨髓水腫及肌腱炎等特征，其診斷效果明顯優于X線檢查。

RANK/RANKL/OPG系統與RA骨關節損傷的發生密切相關，MRI檢查能夠彌補X線檢查中對骨侵蝕發現的局限性及PAMRIS對骨侵蝕的早期發現的優勢，聯合MRI與RANK/RANKL/OPG系統對早期RA進行檢查與診斷，可能具有重要的臨床價值，目前相關研究報道也較少。李敏等[11]研究顯示早期RA患者MRI發現骨髓水腫，且與RANKL的表達水平相關，骨髓水腫部位破骨細胞較無骨髓水腫位點更高，且RANKL水平也升高。彭麗萍等[12]研究顯示通過德尼單抗對RANKL的特異性結合，能夠明顯延緩早期RA患者的骨侵蝕進展。本研究結果顯示，早期RA血清RANKL、OPG聯合MRI診斷價值分析顯示，OPG≤177.49 pg/ml、RANKL≥107.68pg/ml為異常值，OPG下降或MRI顯示骨侵蝕陽性率為92.87%，骨髓水腫陽性率為73.14%，滑膜炎陽性率為88.36%，肌腱炎陽性率為57.24%；RAMRIS 3項或4項高于0分及OPG下降均為100%。RANKL上升或MRI顯示骨侵蝕陽性率為91.25%，骨髓水腫陽性率為73.68%，滑膜炎陽性率為88.42%，肌腱炎陽性率為58.49%；RAMRIS 3項或4項高于0分、OPG上升均為97.48%，與彭麗萍等[13]報道結果類似。提示RANKL升高、OPG降低結合MRI檢測相關的3項異常指標可明顯提高早期RA的診斷陽性率。