新型口服抗凝藥物急診應用指導

竇麗穩，高偉波，朱繼紅

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·急診急救·

新型口服抗凝藥物急診應用指導

竇麗穩，高偉波*，朱繼紅

抗凝藥物是預防及治療血栓栓塞性疾病的重要藥物，華法林是目前臨床最為常用的口服抗凝藥，但存在治療窗窄、起效慢、作用時間長、需頻繁監測國際標準化比值等諸多臨床問題。新型口服抗凝藥物(NOACs)因安全、有效、使用方便，使其成為除華法林以外的首選藥物，目前已應用于非瓣膜性心房顫動及靜脈血栓栓塞癥患者的栓塞事件預防。急診是患者24 h入院的門戶，急診醫生更多的面臨NOACs所致出血等急癥，本文為NOACs的安全應用及急診醫生的臨床決策提供參考，對NOACs的種類、適應證、禁忌證及藥物相互作用、出血風險評估及急診處理方法等方面進行綜述。

抗凝藥；新型口服抗凝藥物；急診處理；血栓栓塞

竇麗穩，高偉波，朱繼紅.新型口服抗凝藥物急診應用指導[J].中國全科醫學，2017，20(23)：2900-2905.[www.chinagp.net]

DOU L W，GAO W B，ZHU J H.Emergency application guidance of novel oral anticoagulants[J].Chinese General Practice，2017，20(23)：2900-2905.

血栓栓塞性疾病可分為動脈血栓栓塞癥和靜脈血栓栓塞癥(VTE)兩大類。前者血栓以血小板聚集為主，包括急性冠脈綜合征、缺血性腦卒中、體循環血栓栓塞，治療以抗血小板為主，輔以抗凝治療；后者血栓主要由纖維蛋白和紅細胞組成，包括深靜脈血栓形成、肺栓塞、心房顫動所致腦卒中，治療以抗凝為主。華法林是目前臨床最為常用的口服抗凝藥物，療效確切，但其存在治療窗窄、起效慢且作用時間長、需頻繁監測國際標準化比值(INR)及調整藥物劑量、易受食物及其他藥物影響、治療反應個體差異大等問題[1]。2010年以后，4種新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants，NOACs)相繼上市：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達比加群酯。因劑量可固定、受食物影響小、無需監測凝血功能，使其受到越來越多的關注。目前在治療VTE和非瓣膜性心房顫動患者的栓塞事件預防方面，NOACs應用的循證醫學證據充分并得到相關指南的推薦[2]。

肺栓塞、深靜脈血栓形成、缺血性腦卒中、心房顫動等血栓栓塞性疾病均為急診常見病，但目前NOACs并未在急診患者中廣泛應用，同時當面臨NOACs所致出血等急癥時，國內急診科醫生的臨床決策并無相關指南可循，故本文將對NOACs在急診的應用及出現不良反應后的急診處理等方面進行綜述，希望對急診醫生的臨床決策有所幫助。

北京大學人民醫院急診科主任朱繼紅教授點評:

血栓栓塞性疾病帶來了巨大的社會經濟負擔，傳統的口服抗凝藥物，如華法林，雖然其抗栓效果明確，卻存在諸多弊端。新型口服抗凝藥物(NOACs)起效快、用藥劑量固定、無需監測凝血功能，彌補了華法林的不足，且抗栓效果相當，得到越來越多的臨床循證證據支持，在臨床?？频膽靡苍絹碓綇V泛。急診不同于普通科室，NOACs并沒有得到普遍應用，但急診醫生卻更多的面臨NOACs相關出血等急癥的處理。本文從急診科醫生的視角介紹了NOACs，并且為急診科醫生治療其相關不良反應提供了可靠依據。NOACs的問世預示著抗凝抗栓治療新時代的到來，希望臨床醫生能夠規范應用，使其療效最大化同時出血風險最低化。

1 NOACs的種類

NOACs主要有兩大類：一類是直接Ⅹa因子抑制劑，主要包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班；另一類是直接Ⅱa因子(凝血酶)抑制劑，包括達比加群酯。

1.1 直接Ⅹa 因子抑制劑 直接Ⅹa 因子抑制劑的作用機制：可結合游離的或與凝血酶原酶結合的Ⅹa 因子，通過選擇性地與Ⅹa 因子活性中心結合從而阻止其與底物相互作用，由此阻止Ⅹa 因子激活凝血酶原，達到抗凝的作用。另外，阿哌沙班還可以通過間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集和減少凝血酶的生成來預防血栓形成。

1.1.1 利伐沙班(rivaroxaban) 利伐沙班是第一個口服Ⅹa 因子抑制劑，其耐受性好、起效快，具有可預見的藥動學及藥效動力學?？诜?～3 h后達最大血藥濃度。t1/2為5～9 h，而對于老年人(≥75歲)，t1/2延長為11～13 h。利伐沙班的生物利用度受食物影響，無食物影響時約為66%，而與食物同服時可達100%。該藥主要通過CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機制進行代謝清除，口服藥物中約1/3以活性藥物原型經腎臟清除，1/3經肝臟代謝后經腎臟清除，1/3經肝臟代謝后隨糞便排泄。

1.1.2 阿哌沙班(apixaban) 阿哌沙班是一個強效、高度選擇性且可逆的Ⅹa 因子抑制劑，生物利用度約為50%，口服后經胃腸道快速吸收，3～4 h后達最大血藥濃度，t1/2為8～14 h。該藥可通過多種途徑代謝清除，包括氧化代謝、腎臟及腸道途徑，經肝臟CYP3A4依賴(約25%)及非依賴(約50%)途徑代謝后經消化道排出，約25%通過尿液以活性藥物原型經腎臟排出。

1.1.3 依度沙班(edoxaban) 依度沙班是一種強效、高度選擇性且可逆的Ⅹa因子抑制劑，具有可預測的抗凝效果。該藥口服后經胃腸道快速吸收，1～2 h達到最大血藥濃度，t1/2為10～14 h，其生物利用度約為62%。一般情況下，依度沙班的血藥濃度與抗凝強度呈直線相關。依度沙班只有極少數(約4%)經CYP3A4依賴途徑代謝，約35%經腎臟清除，其余則是以活性藥物原型通過糞便排出。

1.2 直接Ⅱa 因子抑制劑 達比加群酯口服后經肝臟中酯酶快速且完全轉變為活性達比加群，后者可選擇性抑制Ⅱa因子而產生抗凝作用，其作用可逆。達比加群酯口服生物利用度約為6.5%，口服后0.5～2.0 h達到最大血藥濃度，t1/2為12～17 h。達比加群酯具有可預測的藥動學及藥效動力學，受食物影響小。該藥物經肝臟和腎臟兩種途徑代謝清除，其中20%經CYP3A4非依賴途徑清除，約80%以活性藥物原型經腎臟排出。

與華法林相比，NOACs劑量穩定，與食物及其他藥物之間相互影響小，無需常規監測凝血功能(腎功能不全者除外)。更重要的是Ⅲ期臨床試驗研究發現NOACs相關的出血風險(尤其是顱內出血風險)較華法林低，其總體出血死亡率亦較華法林低[3]。NOACs(尤其是達比加群酯)在老年患者中消化道出血風險較華法林高，但總體消化道出血發生率與華法林相當[4]。

2 NOACs在急診應用的適應證

2.1 急性VTE 在20世紀80～90年代，VTE采用靜脈注射肝素及口服華法林治療。低分子肝素的出現使VTE的治療發生革命性變化，從此多數患者可以選擇在門診接受治療。但低分子肝素存在耗時且不便、易引起注射部位疼痛不適、依賴腎臟功能、引起骨質疏松等問題，故急性VTE患者可選擇NOACs治療[5]。

阿哌沙班和利伐沙班可直接應用于VTE患者，無需肝素過渡，但達比加群酯和依度沙班的起始前5～7 d需要重疊應用低分子肝素，具體使用方法見表1。阿哌沙班出血風險更低，故可應用于存在出血高危因素(腎衰竭，既往存在顱內出血、消化道出血或血尿，腫瘤，顱內轉移瘤或近期腦部手術，血小板計數低，低體質量，老年，合并應用抗血小板藥物)患者[6]。

表1 NOACs治療VTE的使用方法

2.2 非瓣膜性心房顫動 非瓣膜性心房顫動是最常見的心律失常之一，可導致動脈栓塞及缺血性腦卒中等嚴重并發癥，故抗凝治療非常重要。多年來華法林是預防心房顫動患者發生缺血性腦卒中的唯一口服抗凝藥物，但因華法林存在明顯的缺點，限制了其在臨床的應用。NOACs因使用簡便、安全有效，彌補了華法林的不足，得到相關指南的推薦[7]。

心房顫動患者應用NOACs前需進行CHA2DS2-VASc評分或CHADS2評分，評估抗凝治療的風險與獲益。歐洲心臟病協會心房顫動處理指南(2010年版)[8]推薦應用CHA2DS2-VASc評分找到真正的低?；颊?，但鑒于國內抗凝未被廣泛接受，2014年國內專家建議仍推薦應用CHADS2評分[2]。在充分評估出血風險的前提下，對于年齡>65歲，CHADS2評分≥1分者，可應用NOACs抗凝治療[9]。

依據Ⅲ期臨床試驗研究結果，所有的NOACs在預防缺血性腦卒中方面至少與華法林等效[10-12]。達比加群酯RE-LY研究報道，與華法林相比可以顯著減少缺血性腦卒中的發生率，目前沒有NOACs之間的比較[12]。對于心房顫動伴腎功能不全患者應用NOACs有標準劑量和減量方法(見表2)。阿哌沙班與其余3種藥物相比出血風險最小，故對于出血高危患者為首選[13]。達比加群酯對心房顫動伴腎功能不全患者最敏感，對于心房顫動伴急性腎損傷患者，達比加群酯可能在血液中聚集并引發出血。因此達比加群酯應避免在內生肌酐清除率(CCr)<30 ml/min的患者中應用，因為CCr微變化就會導致出血風險顯著增加[14]。

表2列出了心房顫動患者及伴腎功能不全患者應用NOACs的具體方法。與VTE使用方法不同，心房顫動患者無需隨時間調整用量，但應注意如下情況：(1)患者是否存在人工置換瓣膜或瓣膜心臟病，如果有，則只能應用華法林；(2)CCr水平如何，有無急性腎損傷病史；(3)患者是否有嚴重肝功能不全；(4)患者同時口服其他什么藥物；(5)血小板水平有無減少；(6)出血風險如何。

2.3 急性冠脈綜合征 目前雙聯抗血小板治療已成為急性冠脈綜合征二級預防的標準治療，盡管如此，急性冠脈綜合征患者發病后30 d及長期發生心血管死亡、心肌梗死及缺血性腦卒中的風險仍然很高，急性冠脈綜合征患者二級預防是否需要在抗血小板的基礎上加用抗凝治療目前尚無定論[15]。NOACs在心房顫動的缺血性腦卒中的預防和VTE的防治方面已經獲得廣泛認可，但在急性冠脈綜合征的二級預防方面，由于與雙聯抗血小板合用，出血風險呈劑量依賴性增加。達比加群酯和阿哌沙班均因不理想的風險獲益比而致研究終止[16-17]。

在ATLAS-ACS 2-TIMI 51研究的Ⅲ期臨床試驗中，對利伐沙班2.5 mg和5.0 mg(2次/d)在冠心病二級預防中的應用進行了評價，結果顯示，與安慰劑相比，兩種劑量的利伐沙班使主要療效終點(心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中)發生的風險降低16%〔HR=0.84，95%CI(0.74，0.96)〕；利伐沙班2.5 mg(2次/d)組心血管死亡風險降低34%(P=0.002)，全因死亡風險降低32%(P=0.002)；兩種劑量的利伐沙班在非冠狀動脈旁路移植相關大出血的發生率明顯高于安慰劑組(P<0.001)，但致死性出血風險未增加(P=0.66)，且2.5 mg(2次/d)組致死性出血風險較5 mg(2次/d)組顯著降低(P=0.04)[18]。小劑量的利伐沙班是目前唯一在急性冠脈綜合征的二級預防領域有希望的NOACs[19]，正在進行的國際多中心臨床試驗COMPASS研究，旨在評價利伐沙班預防冠心病和周圍血管疾病患者主要心血管事件[20]。

3 NOACs的禁忌證及藥物相互作用

3.1 禁忌證 (1)孕婦和哺乳期婦女的安全性未知；(2)利伐沙班和阿哌沙班依賴肝臟代謝，故嚴重肝功能不全者禁用；(3)除達比加群酯外的所有NOACs都經腎臟清除，故應用前需計算CCr，<30 ml/min的患者應避免應用，肌酐正常的老年患者在計算CCr后慎用；(4)血小板計數<50×109/L；(5)NOACs的Ⅲ期臨床試驗中并沒有納入腫瘤患者[21]，故對于腫瘤患者目前仍推薦應用低分子肝素[22]。

3.2 藥物相互作用 除利伐沙班外的NOACs經胃腸道吸收后均經P糖蛋白進行重分泌，而經腎臟清除(包括利伐沙班)也可能涉及P糖蛋白。利伐沙班與阿哌沙班的肝臟清除過程均涉及CYP3A4依賴(細胞色素P450)途徑。許多藥物會抑制或者激活肝臟CYP3A4酶或腎臟P糖蛋白系統，故NOACs與這些藥物合用時將增加出血或血栓風險。但目前具體研究上述藥物合用風險的臨床試驗很少，若決定使用NOACs時應當謹慎評估其安全性。表3列出了部分常用藥物與NOACs之間相互作用。

另外，NOACs與抗血小板藥物合用時需減量，因預防冠心病而口服阿司匹林患者需停服阿司匹林[23]。平時口服雙聯抗血小板藥物的患者加用任何抗凝藥物均存在較高的出血風險[24]，故需咨詢專家重新評估雙聯抗血小板的必要性。同理，應用NOACs時需停服非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)。

4 出血高危患者的評估及處理方法

4.1 評估出血高?；颊?急診患者在應用NOACs前均應進行潛在出血風險評估。具體包括如下方面：(1)腎功能如何？如果CCr<30 ml/min，或者腎功能急劇下降，則出血風險高。需密切觀察有無出血傾向，一旦出血需及時停用NOACs。(2)是否口服華法林、雙抗或NSAIDs？如果是，則需要觀察有無出血傾向。如需繼續應用NOACs，應停用所有NSAIDs，并與?？漆t生評價抗血小板治療的必要性。(3)是否為腫瘤患者？是否在進行化療？血小板計數如何？腫瘤患者存在出血高風險，加用NOACs前需要征求專科醫生意見。(4)患者近期是否有出血事件？如果有，需要專家評估出血風險，重新制定抗凝方案，這是防止患者發生致命性出血事件的唯一機會。

表2 NOACs在心房顫動患者及伴腎功能不全患者中的使用方法

注：CCr=內生肌酐清除率

表3 NOACs與其他藥物相互作用的出血或血栓風險

4.2 輕微出血患者處理 許多患者以血尿、咯血、陰道出血、痔瘡出血等就診于急診，這些患者無需住院治療。需要重新評估出血與血栓風險(評估近期的血栓狀態或者CHADS2評分)并密切隨訪。還需要了解患者應用NOACs的原因：對于因發病7 d內的急性VTE而口服該藥者，停藥前需置入下腔靜脈濾網；對于每年缺血性腦卒中風險為2%～3%的患者停藥前需與?？漆t生商議[25]。

4.3 中重度或危及生命的出血處理 急診的緊急治療方案需要結合出血位置制定。對于腦出血患者需降低顱壓、氣道保護和請神經外科專家會診。但對于消化道出血，急診處理應集中在補充血容量，確定出血部位(靜脈曲張？消化道潰瘍？結腸出血？)并進行快速內鏡下治療[26]。

另外，還需確定口服何種NOACs，最后一次服藥劑量及時間，并計算CCr。如果無法確定患者是否口服達比加群酯，可測定活化部分凝血活酶時間(APTT)，因口服達比加群酯后APTT將延長基線水平的1.4～1.8倍，并維持一段時間(即使抗凝效果已經消失)[27]。

可考慮應用凝血酶原復合物或活化的凝血酶原復合物(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和活化的凝血因子Ⅶ)，但對于凝血酶原復合物是否能逆轉NOACs所致出血目前存在爭議。有文獻報道活化的凝血酶原復合物對于達比加群酯所致出血有利[28]。

無法獲得idarucizumab(達比加群酯特異性拮抗劑，且已經被美國FDA批準上市)的口服達比加群酯患者，如出現無法通過手術控制的出血(如心包填塞、腹膜后血腫、腎上腺出血及眼底出血)，且發生急性腎損傷時應考慮血液透析，透析是唯一能清除達比加群酯的方法(見圖1)。

注：NOACs=新型口服抗凝藥物

圖1 NOACs出血急診處理流程

Figure 1 Emergency management of bleeding caused by NOACs

5 NOACs拮抗劑

目前除達比加群酯外其余NOACs尚無有效拮抗劑。idarucizumab是一種人單克隆抗體片段，可與達比加群酯特異性結合，且結合能力比Ⅱa因子約強350倍。正在進行的試驗對idarucizumab逆轉達比加群酯的抗凝作用進行研究，以應用達比加群酯伴有不能控制的出血或需要緊急手術的患者為對象，其中一項中期分析結果顯示，idarucizumab可在幾分鐘內完全逆轉達比加群酯的抗凝作用，研究主要通過檢測靜脈注射5 g idarucizumab 4 h內稀釋凝血酶時間與蝰蛇毒凝血時間，以觀察其對達比加群酯抗凝作用所達到的最大逆轉程度，結果顯示一半患者的最大逆轉程度達100%[29]。除idarucizumab外，andexanet alpha與PER977兩種拮抗劑也正在研究中[30]。

6 總結

NOACs在心房顫動患者缺血性腦卒中預防和VTE抗凝治療中起到關鍵作用[31]，因其安全有效、顱內出血風險低，應用簡便，急診醫生可用于VTE及心房顫動的治療。使用前需要謹慎評估出血風險，一旦出現出血等并發癥時需給予及時、正確、有效的處理。

本文文獻檢索策略：

計算機檢索Medline、萬方數據知識服務平臺、中國知網(CNKI)、維普網等中英文數據庫，從建庫至2016年12月，英文檢索詞：“anticoagulants”“novel oral anticoagulants”“emergency treatment”“thromboembolism”，中文檢索詞：“抗凝藥”“新型口服抗凝藥物”“急診處理”“血栓栓塞”。文獻納入標準：通過關鍵詞搜索所得相關、高質量文獻；排除標準：重復發表的文獻、僅有摘要無法獲得全文的文獻、個案或信件類文獻。

作者貢獻：竇麗穩、高偉波進行文章的構思與設計；竇麗穩撰寫論文并修改；高偉波對文章整體負責、監督管理；朱繼紅負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]高潤霖.新型口服抗凝藥物臨床研究進展[J].中華醫學雜志，2013，93(31)：2523-2526.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.31.025. GAO R L.Research progress of clinical of noval oral anticoagulant[J].National Medical Journal of China，2013，93(31)：2523-2526.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.31.025.

[2]中華心血管病雜志血栓循證工作組.非瓣膜病心房顫動患者應用新型口服抗凝藥物中國專家建議[J].中華心血管病雜志，2014，42(5)：362-369.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.05.002. Working Group on Evidence-based Thrombosis in Chinese Journal of Cardiology.Chinese expert consensus on the use of noval oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Chinese Journal of Cardiology，2014，42(5)：362-369.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.05.002.

[3]CALDEIRA D，RODRIGUES F B，BARRA M，et al.Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and major bleeding-related fatality in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism：a systematic review and meta-analysis[J].Heart，2015，101(15)：1204-1211.DOI：10.1136/heartjnl-2015-307489.

[4]CHAI-ADISAKSOPHA C，CROWTHER M，ISAYAMA T，et al.The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants：a systematic review and meta-analysis[J].Blood，2014，124(15)：2450-2458.DOI：10.1182/blood-2014-07-590323.

[5]YORKGITIS B K.Direct oral anticoagulants for venous thromboembolism treatment and prophylaxis[J].JAAPA，2016，29(8)：24-29.DOI：10.1097/01.JAA.0000488690.65799.b0.

[6]BACCHUS F，SCHULMAN S.Clinical experience with the new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35(3)：513-519.DOI：10.1161/ATVBAHA.114.303396.

[7]HEIDBUCHEL H，VERHAMME P，ALINGS M，et al.Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation：executive summary[J].Eur Heart J，2016 ，pii：ehw058.DOI：10.1093/eurheartj/ehw058.

[8]European Heart Rhythm Association，European Association for Cardio-Thoracic Surgery，CAMM A J，et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation：the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J，2010，31(19)：2369-2429.DOI：10.1093/eurheartj/ehq278.

[9]PRISCO D，CENCI C，SILVESTRI E，et al.Novel oral anticoagulants in atrial fibrillation：which novel oral anticoagulants for which patient?[J].J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2015，16 (7)：512-519.DOI：10.2459/JCM.0000000000000262.

[10]PATEL M R，MAHAFFEY K W，GARG J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(10)：883-891.DOI：10.1056/NEJMoa1009638.

[11]GIUGLIANO R P，RUFF C T，BRAUNWALD E，et al.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2013，369(22)：2093-2104.DOI：10.1056/NEJMoa1310907.

[12]CONNOLLY S J，EZEKOWITZ M D，YUSUF S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361(12)：1139-1151.DOI：10.1056/NEJMoa0905561.

[13]HOGG K，PANAG A，WORSTER A，et al.Direct oral anticoagulants：a practical guide for the emergency physician[J].Eur J Emerg Med，2016，23(5)：330-336.DOI：10.1097/MEJ.0000000000000400.

[14]HIJAZI Z，HOHNLOSER S H，OLDGREN J，et al.Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation：a RE-LY(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial analysis[J].Circulation，2014，129：961-970.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003628.

[15]MCMAHON S R，BRUMMEL-ZIEDINS K，SCHNEIDER D J.Novel oral anticoagulants in the management of coronary artery disease[J].Coron Artery Dis，2016，27(5)：412-419.DOI：10.1097/MCA.0000000000000387.

[16]UCHINO K，HERNANDEZ A V.Dabigatran association with higher risk of acute coronary events：meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials[J].Arch Intern Med，2012，172(5)：397-402.DOI：10.1001/archinternmed.2011.1666.

[17]ALEXANDER J H，LOPES R D，JAMES S，et al.Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2011，365(8)：699-708.DOI：10.1056/NEJMoa1105819.

[18]MEGA J L，BRAUNWALD E，WIVIOTT S D，et al.Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2012，366(1)：9-19.DOI：10.1056/NEJMoa1112277.

[19]HIRMANOV V N.New anticoagulants in the treatment of patients with recent acute coronary syndrome.Place of rivaroxaban[J].Kardiologiia，2015，55(6)：98-104.

[20]萬槐斌，楊艷敏.新型口服抗凝藥物與急性冠脈綜合征的二級預防[J].中華心血管病雜志，2015，43(5)：455-458.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2015.05.020. WAN H B，YANG Y M.Novel oral anticoagulants and the secondary prevention for the acute coronary syndrome[J].Chinese Journal of Cardiology，2015，43(5)：455-458.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2015.05.020.

[21]VEDOVATI M C，GERMINI F，AGNELLI G，et al.Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer：a systematic review and meta-analysis[J].Chest，2015，147(2)：475-483.DOI：10.1378/chest.14-0402.

[22]LEE A Y，LEVINE M N，BAKER R I，et al.Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J].N Engl J Med，2003，349(2)：146-153.DOI：10.1056/NEJMoa025313.

[23]PALMERINI T，SANGIORGI D，VALGIMIGLI M，et al.Short-versus long-term dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation：an individual patient data pairwise and network meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol，2015，65(11)：1092-1102.DOI：10.1016/j.jacc.2014.12.046.

[24]HANSEN M L，S?RENSEN R，CLAUSEN M T，et al.Risk of bleeding with single，dual，or triple therapy with warfarin，aspirin，and clopidogrel in patients with atrial fibrillation[J].Arch Intern Med，2010，170(16)：1433-1441.DOI：10.1001/archinternmed.2010.271.

[25]HOGG K，PANAG A，WORSTER A，et al.Direct oral anticoagulants：a practical guide for the emergency physician[J].Eur J Emerg Med，2016，23(5)：330-336.DOI：10.1097/MEJ.0000000000000400.

[27]BAGLIN T，KEELING D，KITCHEN S，et al.Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban：guidance from the British Committee for Standards in Haematology[J].Br J Haematol，2012，159(4)：427-429.DOI：10.1111/bjh.12052.

[28]MARLU R，HODAJ E，PARIS A，et al.Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban：a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers[J].Thromb Haemost，2012，108(8)：217-224.DOI：10.1160/TH12-03-0179.

[29]POLLACK CV Jr，REILLY P A，EIKELBOOM J，et al.Idarucizumab for dabigatran reversal[J].N Engl J Med，2015，373(6)：511-520.DOI：10.1056/NEJMoa1502000.

[30]CROWTHER M，CROWTHER M A.Antidotes for novel oral anticoagulants：current status and future potential[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35(8)：1736-1745.DOI：10.1161/ATVBAHA.114.303402.

[31]顏建龍，賽音夫，LAM HOANG TRUC，等.新型口服抗凝藥對我國非瓣膜性心房顫動患者治療效果與安全性的Meta分析[J].中國全科醫學，2017，20(11)：1341-1347.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.013. YAN J L,SAI Y F,LAM HOANG TRUC,et al.Efficacy and safety of new oral anticoagulants in the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation in china:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(11)：1341-1347.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.013.

(本文編輯：張小龍)

Emergency Application Guidance of Novel Oral Anticoagulants

DOULi-wen，GAOWei-bo*，ZHUJi-hong

DepartmentofEmergency，PekingUniversityPeople′sHospital，Beijing100044，China

Anticoagulants are important drugs for prevention and treatment of thromboembolic diseases.However，as the most commonly clinical used oral anticoagulant drug at present，Warfarin has a lot of clinical problems such as narrow treatment window，slow effect，long acting time，requirement of frequently monitor the international standardized ratio (INR) and et al.The novel oral anticoagulants (NOACs) are safe,effective and easy to use，which makes them the preferred drugs other than warfarin.They have been used to prevent thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation and venous thromboembolism.The emergency department is the entrance for patients to the hospital within 24 hours.Emergency physicians are more exposed to acute bleeding caused by NOACs and other acute illness.This article provides a reference for safe application of NOACs and clinical decision of emergency physicians,and summarizes the types of NOACs，indications，contraindications，and drug interactions，bleeding risk assessment and emergency management methods etc.

Anticoagulants；Novel oral anticoagulants；Emergency treatment；Thromboembolism

R 973.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.23.019

2017-03-13；

2017-05-14)

100044北京市，北京大學人民醫院急診科

*通信作者：高偉波，副主任醫師；E-mail：13699185078@163.com

*Correspondingauthor：GAOWei-bo，Associatechiefphysician；E-mail：13699185078@163.com