穿刺活檢未證實為前列腺癌的血清前列腺特異性抗原陽性的原發部位不明的腫瘤一例報道并文獻復習

廖義翔，周家杰，劉 濤，曾金敏，楊光華

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·臨床診療提示·

穿刺活檢未證實為前列腺癌的血清前列腺特異性抗原陽性的原發部位不明的腫瘤一例報道并文獻復習

廖義翔，周家杰*，劉 濤，曾金敏，楊光華

目的 提高對血清前列腺特異性抗原(PSA)顯著升高但穿刺活檢未證實為前列腺癌的PSA+的原發部位不明的腫瘤(CUP)的認識。方法 報道荊州市中心醫院1例血清PSA顯著升高但穿刺活檢未證實為前列腺癌的PSA+的CUP的診療過程，并進行文獻復習。在萬方數據知識服務平臺及PubMed中檢索，時間截至2016-10-09，共8篇文獻入選，加上本例患者，共10例血清PSA顯著升高但穿刺活檢未證實為前列腺癌的PSA+患者被報道，對其進行分析總結。結果 10例男性患者中，年齡61～80歲；直腸指診均為陰性(前列腺中等大小，質軟，未捫及明顯結節)；血清PSA 56.3～4 222.0 μg/L；均發現骨轉移灶或盆腔淋巴結轉移灶，經反復前列腺穿刺活檢未能證實為前列腺癌，而診斷為PSA+的CUP；均采用姑息性內分泌治療。結論 血清PSA顯著升高，但前列腺穿刺活檢結果為陰性的PSA+的CUP患者臨床上可考慮采取姑息性內分泌治療策略，以期延緩患者疾病的進展或緩解患者癥狀，提高生存質量。

前列腺腫瘤；活組織檢查，針吸；前列腺特異抗原；腫瘤，未知原發灶

廖義翔，周家杰，劉濤，等.穿刺活檢未證實為前列腺癌的血清前列腺特異性抗原陽性的原發部位不明的腫瘤一例報道并文獻復習[J].中國全科醫學，2017，20(24)：3043-3046.[www.chinagp.net]

LIAO Y X,ZHOU J J,LIU T,et al.Carcinoma of unknown primary origin with markedly elevated PSA levels unconfirmed by repeat prostate biopsy:a case report and review of the literature[J].Chinese General Practice,2017，20(24)：3043-3046.

目前血清前列腺特異性抗原(PSA)檢測在世界范圍內已被廣泛作為前列腺癌篩查的金標準[1-3]。由于前列腺炎、前列腺增生、發熱、直腸指診等也可引起血清PSA升高，因此確診前列腺癌必須經過前列腺穿刺活檢。臨床工作中偶爾也會出現血清PSA顯著升高，但前列腺穿刺活檢卻未能在組織學上證實為前列腺癌，尤其晚期腫瘤，臨床稱為PSA+的原發部位不明的腫瘤(carcinoma of unknown primary site，CUP)。本文報道1例血清PSA顯著升高，但經過3次前列腺穿刺活檢均未能找到組織學證據的轉移性前列腺癌病例，并回顧性分析國內外文獻資料，復習與血清PSA顯著升高相關的CUP。

1 病例簡介

患者，男，63歲，因“反復腰背部及四肢疼痛1年”于2015年3月入住荊州市中心醫院骨科。患者近1年來無明顯誘因反復出現腰背部及四肢疼痛，院外多次自行口服布洛芬緩釋膠囊等止痛藥物，癥狀有所好轉。既往有高血壓病史10年，口服硝苯地平緩釋片，控制尚可；無創傷及手術史。體格檢查：體溫36.3 ℃，脈搏80次/min，呼吸頻率20次/min，血壓135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，消瘦體貌，心肺腑未見明顯異常，脊柱多處壓痛。入院后實驗室檢查：血紅蛋白86 g/L(參考范圍：110～150 g/L)，血清PSA 2 136.0 μg/L(參考范圍：<4.0 μg/L)，血清堿性磷酸酶238 μ/L(參考范圍：40～150 μ/L)。MRI提示成骨性骨轉移瘤可能。追問病史，患者平常有排尿不暢病史，無血尿及尿痛病史。轉科后CT提示縱隔、腹主動脈及髂血管旁淋巴結轉移(見圖1)；全身骨掃描提示多發骨轉移(見圖2)；MRI未提示前列腺癌可能。直腸指診提示前列腺4.0 cm×3.0 cm×3.5 cm，質軟，未捫及明顯結節。由于血清PSA顯著升高，給予經直腸前列腺穿刺活檢，穿刺10針均為陰性。成骨性骨轉移瘤合并有顯著的血清PSA升高，提示轉移性PSA+腫瘤，推薦使用激素相關的內分泌治療[4]。臨床未發現組織學證據證實為前列腺癌，但是患者疼痛癥狀明顯，且血清PSA顯著升高，認為治療疾病的臨床優先級應該高于組織學證據，因此診斷為“前列腺癌(TxN1M1)”，給予黃體生成素釋放激素類似物去勢+非類固醇類抗雄激素治療，并加用唑來膦酸治療骨轉移，5%葡萄糖注射液100 ml+唑來膦酸4 mg靜脈滴注，1次/月，共3個月。為獲得病理組織學證據，分別在3個月后和6個月后再次行前列腺穿刺活檢，仍然未能獲得前列腺癌的組織學證據。由于患者在治療后3個月腰痛癥狀明顯緩解，而且血清PSA下降至7 μg/L，拒絕行經尿道前列腺電切術(TURP)取活檢的建議，要求繼續去勢+抗雄激素治療，10個月后患者發展為難治性激素抵抗性前列腺癌(CRPC)，血清PSA開始反彈，進行性增加，經多西他賽化療，患者最終在診斷后24個月死亡，患者家屬拒絕尸檢，直至最后仍然未找到病理組織學證據。

圖2 全身骨掃描提示多發骨轉移

Figure 2 Multiple bone metastases assessed by whole-body bone scanning

注：A為縱隔，B為腹主動脈，C為髂血管旁

圖1 CT提示縱隔、腹主動脈及髂血管旁淋巴結轉移

Figure 1 Mediastinal lymph node metastasis,abdominal para-aortic lymph node metastasis,and metastasis to the lymph nodes around the iliac vessels assessed by CT

2 文獻復習

2.1 資料來源 以“(前列腺癌)OR(未知原發部位的腫瘤)AND(前列腺穿刺)”為檢索詞檢索萬方數據知識服務平臺，未發現符合條件的文獻。以“prostate cancer”OR“carcinoma of unknown primary site”AND“prostate biopsy”為檢索詞檢索PubMed，時間截至2016-10-09，共檢索2 992篇文獻，經閱讀摘要后剔除與本研究目的無關以及重復發表的文獻后，最后納入8篇文獻[5-12]，加上本例患者，共10例穿刺活檢未證實為前列腺癌的PSA+的CUP患者。

2.2 基本特征 9例患者年齡61～80歲，平均71.4歲；直腸指診均為陰性(前列腺中等大小，質軟，未捫及明顯結節)；血清PSA 56.3～4 222.0 μg/L，平均855.2 μg/L；7例發現骨轉移灶或盆腔淋巴結轉移灶，經反復前列腺穿刺活檢未能證實為前列腺癌，而診斷為PSA+的CUP；采用姑息性內分泌治療，平均生存期13個月(見表1)。

表1 9例患者血清PSA和前列腺穿刺活檢結果

注：-為未進行檢查；PSA=前列腺特異性抗原，TURP=經尿道前列腺電切術

3 討論

CUP是一種不常見的惡性腫瘤[13]，其特點是確切的影像學證據提示轉移性腫瘤，但是經過多項檢查，如CT、MRI甚至正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)等高端精密設備檢查或者免疫組化、電子顯微鏡或分子生物學檢查、穿刺活檢等，始終無法找到原發病灶的證據，是一種通過轉移而診斷的絕癥[14]。CUP占腫瘤3%～5%[4]，惡性程度高，被認為是第7或第8常見惡性腫瘤類型，其腫瘤相關病死率位列第4[15]，預后極差。一項Meta分析納入12篇尸檢文獻，結果顯示：884例患者中644例尸檢證實了原發腫瘤部位，其中多見部位為肺部(27%)、胰腺(24%)、肝臟或膽管(8%)、腎臟和腎上腺(8%)、結腸和直腸(7%)、生殖道(7%)和胃(6%)[16]。而以骨轉移為主要表現的CUP中，尸檢確認前列腺為原發部位位居第2。有文獻綜述表明，與泌尿系統相關的CUP中，尸檢確認原發部位為前列腺癌的發生率約為4%[17]。

CUP不易被發現的主要原因目前尚不十分清楚，主要假設包括自然退化、免疫介導的消亡和先天的微小腫瘤[13，18-19]。一般的CT平掃+增強或MRI常難以發現病灶，因此PET-CT被推薦用作CUP的診療。HAN等[20]在120例CUP患者中應用PET-CT進行全身檢測，成功找出原發腫瘤部位54例，檢出率為42.5%，靈敏度、特異度和準確率分別達91.5%、85.2%和88.3%。

臨床上對于CUP的處理策略一般有兩種，一是“shotgun modality”，譯為“精準模式”，是指通過多種方式務求找到原發病灶，然后進行治療，精準打擊；二是“nihilistic modality”，譯為“模糊模式”，是指針對轉移灶進行姑息性對癥治療。這是兩種截然相反的治療策略，當通過多種檢查均未找到原發病灶時，同時考慮到CUP患者的總生存期非常差，中位生存時間為6～14個月[20]，臨床只能采取中間策略，采用相對經濟實惠的姑息性治療方式，以期延緩患者疾病的進展或緩解癥狀，提高生存質量。

本研究患者，成骨性骨轉移瘤合并顯著的血清PSA升高，提示轉移性PSA+腫瘤，通過多方面檢查未能發現原發病灶，反復穿刺活檢均未得到有力的組織學證據。但是患者疼痛癥狀明顯，且PSA為參考范圍的500倍以上，臨床認為治療疾病的優先級應該高于組織學證據，因此診斷患者為“前列腺癌(TxN1M1)”，推薦使用激素相關的內分泌治療[4]。患者在接受黃體生成素釋放激素類似物去勢+非類固醇類抗雄激素治療以及唑來膦酸的治療后，臨床癥狀得到緩解，且血清PSA明顯下降，病情得到控制。遺憾的是10個月后患者發展為難治性CRPC，血清PSA開始反彈，進行性增加，經過多西他賽化療，最終在診斷后24個月死亡，直至最后仍然未能找到病理組織學證據。搜索PubMed上發表的前列腺穿刺活檢結果，提示僅有9例血清PSA明顯升高患者，前列腺穿刺活檢結果均為陰性[5-12]。盡管血清PSA已被廣泛應用于前列腺癌的篩查，但其在結腸、肝、胰腺、腎臟、腎上腺、皮膚、乳腺、卵巢和唾液腺中亦有分泌[20]。因此若反復前列腺穿刺活檢陰性，須考慮上述部位惡性腫瘤的可能，因此多種方式、不同時間的反復檢查對原發病灶的檢出非常有必要。

綜上所述，盡管目前大型檢查儀器不斷進步，但PSA+的CUP的診斷和治療不論對于醫生還是患者均是一個難題，對現代醫療仍是一個挑戰。反復的穿刺活檢及不同檢查方式、不同時間反復檢查對CUP的診斷會有一定的幫助，尤其是PET-CT。

作者貢獻：廖義翔進行文章的構思與設計、文章的可行性分析、文獻/資料收集、文獻/資料整理、撰寫論文；廖義翔、劉濤、曾金敏、楊光華進行論文修訂；周家杰負責文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Carcinoma of Unknown Primary Origin with Markedly Elevated PSA Levels Unconfirmed by Repeat Prostate Biopsy：a Case Report and Review of the Literature

LIAOYi-xiang,ZHOUJia-jie*,LIUTao,ZENGJin-min,YANGGuang-hua

DepartmentofUrology，JingzhouCentralHospital;theSecondClinicalMedicalCollege,YangtzeUniversity;JingzhouHospital,TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Jingzhou434020，China*Correspondingauthor：ZHOUJia-jie,Chiefphysician;E-mail：871315639@qq.com

Objective To improve the awareness level of the cancer of unknown primary origin (CUP) with markedly elevated PSA levels unconfirmed by repeat prostate biopsy.Methods We reported the diagnosis and treatment of one case of CUP with markedly elevated PSA levels but was not confirmed by repeat prostate biopsy form Jingzhou Central Hospital,and reviewed the corresponding literature.We searched and included 8 articles in which totaled 9 such patients were reported from Wanfang data and PubMed as of 2016-10-09.We analyzed and summarized the clinical data of the above 9 cases and one case

by Jingzhou Central Hospital.Results The data of the 10 cases：male aged 61-80;negative results of digital rectal examination (the prostate was soft,medium-sized without obvious nodules );serum PSA levels were 56.3-4 222.0 μg/L;bone metastases or pelvic lymph node metastases were found;negative results of repeat prostate biopsy;diagnostic result was CUP with markedly elevated PSA levels;therapeutic regimen was palliative endocrine therapy.Conclusion For patients with CUP,markedly elevated PSA levels and negative results of repeat prostate biopsy,palliative endocrine therapy is suggested to use in order to delay the progress of the disease or relieve the symptoms and improve the quality of life.

Prostatic neoplasms;Biopsy,aspiration;Prostate-specific antigen;Neoplasms,unknown primary origin

R 737.25

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y52

2016-11-11；

2017-04-06)

434020湖北省荊州市，荊州市中心醫院 長江大學第二臨床醫學院 華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院泌尿外科

*通信作者：周家杰，主任醫師；E-mail：871315639@qq.com