從雙黃連口服液分析中獸藥提取制劑的應用前景

樊克鋒，湯法銀，趙建平，王長林，馬霞，孫素琴，周群

(1.河南牧業經濟學院,鄭州 450000;2.清華大學，北京 100084)

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從雙黃連口服液分析中獸藥提取制劑的應用前景

樊克鋒1，湯法銀1，趙建平1，王長林1，馬霞1，孫素琴2，周群2

(1.河南牧業經濟學院,鄭州 450000;2.清華大學，北京 100084)

和中獸藥非提取制劑(散劑)相比，中獸藥提取制劑具有顯著優點。在中獸藥現代化進程中，目前過于片面追求現代化制劑工藝和指標性質量標準，導致生產累積成本增高，從而失去了經濟動物應用價值。針對經濟動物臨床應用特點，中獸藥提取制劑應遵循中獸醫藥客觀特點及發展規律，既要滿足藥劑學要求，又要保持中獸醫藥特色，即充分利用現代先進制劑技術，保持制劑成本符合經濟規律。

中獸藥提取制劑;制劑成本;口服液;浸膏劑;可溶性粉散

中獸藥是獸醫藥學主要部分，在當前綠色健康養殖方面具有廣泛應用和廣闊前景。中獸藥提取制劑是指利用現代中藥提取分離技術及制劑工藝技術生產加工而成的中獸藥制劑。主要包括湯劑、浸膏劑、酊劑、口服液、注射液等液態制劑和可溶性粉、顆粒劑、膠囊劑、片劑、粉針等固態制劑以及特殊的新制劑等[1-2]。和中獸藥非提取制劑(散劑)相比，提取制劑具有明顯優點：給藥方式多樣化、生物利用度相對提高、臨床有效性和制劑穩定性相對提高以及制劑質量標準相對提高。

1 中獸藥提取制劑生產累積成本規律

在中獸藥現代化進程中，除了“化學物質確認、質量標準制定和制劑技術提高”三大難題外，最突出問題是“價格瓶頸”。制劑價格除了成本價格外，更多的是生產工藝累積成本。不同的中獸藥提取制劑，其生產工藝流程越多，生產累積成本越高(陰影部分越多)，如表1所示。

1.1 湯劑 湯劑是中獸醫臨床應用最廣泛、最悠久的劑型之一，其最大特點是“臨床上隨證加減和成分上全組分保留”。優點為生產累積成本最低，缺點是因缺乏“五方便”等藥劑學特點而商品化程度低。

1.2 浸膏劑 浸膏劑包括流浸膏和浸膏，制備工藝相對簡單，生產累積成本較低，但目前《中華人民共和國獸藥典》中僅有幾個單味藥品種，沒有復方品種。

1.3 口服液 口服液是在湯劑基礎上改良，即盡可能多的保留了湯劑優點，又可大規模生產商品化。因增加了不少復雜分離純化工藝，雖滿足了藥劑學如“澄明度”等要求，卻使生產累積成本倍增，臨床上和湯劑相比較，給藥方法沒有改變(仍為飲水)，生物利用度沒有提高。實際上湯劑臨床療效往往好于口服液，原因就在于湯劑是“全組分保留”，更符合和滿足了中獸醫臨床整體辯證施治原則。

1.4 固體制劑 就藥劑學穩定性規律來說，一般固體制劑比液體制劑穩定。為了提高中獸藥提取制劑穩定性，可以制備成固體制劑(如可溶性粉散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑等)。但從藥劑經濟學來看，增加了不少生產成本，如干燥成本、制劑成型成本及凈化成本等。

1.5 注射劑及其他新制劑 對于中獸藥注射劑及其他新制劑來說，一般并不適合應用于經濟動物。原因是中獸藥化學成分復雜致使其生產工藝流程繁雜、生產成本過高及臨床應用不便等。

表1 不同中獸藥提取制劑工藝生產累積成本(陰影面積)示意圖Tab 1 Sketch Map of the cumulative production cost (shadow area) of different extract preparations of traditional veterinary drug

綜合分析可以得知，第一，生產累積成本較低的制劑是湯劑、浸膏劑及可溶性粉散；第二，能以“全組分保留”的制劑是湯劑、浸膏劑及其他不需分離純化的部分制劑等；第三，滿足畜禽飲水給藥的制劑是湯劑、口服液、浸膏劑及可溶性固體制劑等。對于經濟動物來說，因湯劑商品化程度較低，最有應用價值的應該是浸膏劑(稠浸膏)，次之是可溶性粉散劑。固態可溶性粉散劑穩定性好于液態浸膏劑。

2 雙黃連口服液制劑工藝分析

2.1 雙黃連口服液制備工藝及其藥劑學要求[3-4]

【處方】金銀花375 g，黃芩375 g，連翹750 g(共1500 g)。

【制法】黃芩(單煎3次，濃縮)→濃縮液(HCl酸沉，靜置12 h，過濾)→沉淀(水溶，NaOH中和，醇沉，過濾)→醇沉物A(棄去)+濾液(HCl酸沉，靜置12 h，過濾)→濾液(乙醇回收)+沉淀(乙醇洗至中性)→ 黃芩苷制品(備用品1)。

金銀花+連翹(合煎2次)→合煎液(濃縮)→濃縮液(二次醇沉)→醇沉物B(棄去)+合并上清液(回收乙醇至無醇味)→制備液(備用品2)

備用品1溶解于備用品2中→配液(加水適量，NaOH液調中性，冷藏3 d，過濾)→濾液(加矯味劑、防腐劑，調中性，加水定溶至1000 mL，靜置，過濾，灌裝，滅菌)→雙黃連口服液(1 mL藥液相對原藥材1.5 g)

【性狀】棕紅色澄明液體。

【檢查】相對密度不低于1.12。

【鑒別測定】TLC和HPLC測定綠原酸、黃芩苷和連翹苷。

【用法】口服(飲水或拌料)。

2.2 雙黃連口服液制劑工藝分析[5-6]

2.2.1 浸提方法分析 第一，黃芩單煎成本增加。目前尚無試驗表明黃芩、二花和連翹三藥合煎產生毒副作用或者減低療效。若“以無毒副作用和不降低功效為基本原則”，盡可能合煎以簡化工藝，降低成本。第二，黃芩單煎三次，在大規模生產中第三次煎煮獲取浸出物與增加的生產累積成本不相當。

2.2.2 純化方法分析 純化過程是提取制劑最復雜過程，也是問題最多的過程。第一，從整個工藝過程來看，采用了兩次酸沉和三次醇沉，累積增加了大量時間、溶劑、設備、安全等生產成本，并且會導致有效化學成分丟失。第二，從性狀要求來看，純化目的主要是除去“所謂雜質”(多糖、蛋白等水溶性大分子易沉淀物質)，以滿足制劑外觀(澄明度)性狀要求。核心問題在于此“所謂雜質”是否應該或必須除去？

雖然中藥活性成分往往是例如黃酮、蒽醌、揮發油等次級代謝小分子產物，但其生源物質都是多糖、蛋白等初級代謝大分子物質，因中藥中活性與非活性成分其生源代謝途徑是相關的，這些大分子物質不僅是營養性生命物質，也有一定的特殊潛活性，所以在其制劑生產或檢驗過程中除去或忽略這些“所謂雜質”，而只關注和評價那幾個“所謂活性指標成分”是不科學也不客觀的處理方法。

2.2.3 檢驗方法分析 檢驗方法包括定性分析檢驗和定量分析檢驗。

第一，定性分析檢驗。【性狀】項規定“澄明液體”，即要求無沉淀物，和制劑工藝流程相呼應，但問題是“沉淀物為何物？沒有過程評價。”如果沒有過程評價，就為制假造假埋下伏筆：即只需提取物勾兌即可滿足規定；【檢查】項規定相對密度不低于1.12，沒有標明其內溶物成分、性質、含量等，除了規定的綠原酸、黃芩苷和連翹苷等指標成分外，還有其他成分嗎？【鑒別】和【測定】項檢驗綠原酸非專屬性指標成分不合適。既然【測定】用HPLC定量分析，沒必要在【鑒別】中做TLC法定性分析。

第二，定量分析檢驗。【測定】項利用HPLC測定綠原酸、黃芩苷和連翹苷。《藥典》規定1 mL口服液制劑以綠原酸、黃芩苷和連翹苷計分別不得少于0.60、10.0、0.30 mg。以此為據，按處方用藥量(1500 g)和制劑生產量(1000 mL)折合計算，理論上綠原酸、黃芩苷和連翹苷在相應藥材中含量(x1)最低限分別不低于0.16%、2.7%和0.04%即是合格的。而在《藥典》藥材項另有規定：金銀花、黃芩和連翹中對應的綠原酸、黃芩苷和連翹苷含量(x2)最低限為1.5%、9.0%和0.15%。數據統計及分析討論如表2。

表2 雙黃連口服液制劑和處方藥材中指標成分限量規定及其分析討論Tab 2 Analysis and Discussion on the limits of index components of oral liquid preparation and Chinese herbal medicines of Shuanghuanglian prescription

第三、檢驗方法、環節和標準缺陷。在檢查方法上，用指標性成分代替整體中藥檢測是不科學的方法，尤其采用例如綠原酸這種非專屬性指標成分；在檢查環節上，制劑中質量檢查項目都是滯后性、選擇性的結果檢測，不是全過程、全組分檢查，導致檢查與生產脫節或無關；在檢查標準上，指標少、標準低、專屬性差，易于出現“合格性”制假造假。

第四、生產和檢驗過程脫節、成本錯位。二者相比較屬典型“產大檢小”，即企業大規模加工生產成本過高，實驗室分析檢驗標準偏低，因檢驗的滯后性導致二者嚴重脫節。

2.2.4 給藥方式分析 和散劑相比中獸藥提取的口服液制劑最大革命是改變了給藥方式，因可以飲水大大降低養殖勞動力成本，適合大規模自動化禽業養殖集中給藥。如果以“不堵塞飲水線(器)為最低標準”，那么，雙黃連口服液制備過程就不必采用復雜的分離純化工藝，保留“所謂雜質”從而大大降低生產成本。

3 雙黃連浸膏劑或可溶性粉散劑可行性分析

3.1 雙黃連浸膏劑或可溶性粉散劑制備工藝及其藥劑學要求

3.1.1 雙黃連浸膏劑制備工藝 金銀花+黃芩+連翹(建立藥材宏觀和微觀質量數據庫)→合煎(優化工藝：方法、次數、水量、時間等)→合煎液→濃縮收膏(優化工藝：方法、溫度、程度等)→清膏(測相對密度，算收膏率，助懸，矯味，防腐，定溶，灌裝，滅菌)→雙黃連稠浸膏劑制品。

3.1.2 雙黃連可溶性粉散劑制備工藝 金銀花+黃芩+連翹(建立藥材宏觀和微觀質量數據庫)→合煎(優化工藝：方法、次數、水量、時間等)→合煎液→濃縮(優化工藝：方法、溫度、程度等)→濃縮液→干燥(優化工藝：方法、溫度、時間、水份等)→干浸膏(稱重，加可溶性填充劑，定量，混合，分裝)→雙黃連可溶性粉散劑制品。

3.2 雙黃連浸膏劑或可溶性粉散劑制備工藝及其藥劑學分析

3.2.1 制備工藝分析 相比口服液制劑，浸膏劑和可溶性粉采用合煎提取，沒有分離純化工藝，生產累積成本低，化學全組分保留。主要方法和目的是“簡化和轉移工藝”，即把生產中的酸沉分離工藝簡化省去，把醇沉純化工藝轉移到鑒別測定環節，平衡生產與檢驗“產大檢小”失衡脫節現象，做到大規模生產成本降級，實驗室檢驗全面可靠。

3.2.2 制劑性狀分析 可溶性固體粉散劑均勻穩定，水溶性好。稠浸膏劑黏性大，大分子懸而不沉，即均質性好，濃度高(屬高滲體系)，穩定性好，不易霉變。二者達到在不影響制劑療效和臨床應用(飲水)的前提下，既保留全組分，又保持均勻度和穩定性，降低生產成本。

3.2.3 鑒別與測定分析 第一，進行全過程質量控制。從藥材至中間體(出膏率)再到制劑建立全過程相關分析檢驗，確保工藝流程穩定可靠；第二，進行全組分分析檢驗，從化學成分生源關系上來說，所有成分都是整體相關存在的，即不論是規定的小分子指標成分，還是被純化分離的大分子成分，都要進行相關分析檢驗；第三，多方法相結合分析檢驗，從藥材至中間體再到制劑產品，結合生產檢驗工藝過程要求和化學成分性質特點，分別采用宏觀整體分析(如紅外光譜技術[7])和微觀化學分析相結合，達到宏觀微觀和定性定量全面分析。

4 討論與小結

中獸藥現代化發展具有多方位全局性特點。面臨著幾大難題：第一，基礎問題，即中獸藥化學物質基礎的認知；第二，標準問題，即科學客觀質量標準的制定；第三，技術問題，即制劑工藝技術的提高；第四，成本問題，也是最大瓶頸問題，即對于畜禽動物來說的經濟價值問題。

4.1 中獸藥化學成分整體多樣性意義 中獸藥化學成分是復雜的，體現在整體性、多樣性、相關性、差異性及未知性等特點。這種整體多樣性的物質基礎體現和滿足了中獸醫藥治病防病的根本原則和臨床需要——整體辯證施治。所以，一方面，用一個或幾個指標成分來表征中獸藥化學成分的整體多樣性是不客觀不科學；另一方面，對于中獸藥提取制劑(尤其傳統制劑)生產工藝過于倚重現代分離純化技術、追求滿足化學藥劑學表征要求，顯然不符合中獸醫藥臨床應用特點，也不適合經濟動物臨床應用。

4.2 客觀科學質量標準制定 中獸藥質量標準難以制定原因就在于其化學成分過于復雜。但反過來說，中獸藥質量標準制定的根本原則是，必須能以體現和表征中獸藥化學成分的“整體一致性、差異多樣性、組分相關性、隱變未知性”等特點，符合中獸藥化學特點，滿足中獸醫臨床需要。

要建立中獸藥科學質量標準體系，客觀要求進行“全過程質量控制、全組分質量檢測及多方法結合分析”，關鍵在于相關主管監管部門能夠根據中獸藥特點和動物臨床應用的客觀情況，審核和修訂中獸藥相關質量體系和質量標準，做到“減少生產工藝流程，降低生產工藝成本，增加相關檢測項目，建立客觀質量標準，健全質量檢測體系”。

4.3 制劑技術提高和生產成本控制相結合 遵循中獸醫藥客觀特點和發展規律，結合經濟動物臨床應用特點，盡可能利用現代化先進高效節能技術，既保持和發揮中獸醫藥特色和優勢，又有效降低生產成本。“以無毒副作用和不減低功效為底線原則”，若沒有或無法證明這部分“所謂雜質”有毒副作用或減低功效，那么可有選擇性保留這些物質(體現中獸藥制劑“藥輔合一”特點，不僅具有藥用價值，同時起到黏合劑、增稠劑、填充劑等輔料作用)，進而簡化工藝，降低成本，符合經濟動物藥用價值規律。

4.4 深入領會《中醫藥法》精神，加快發展中獸藥產業 2017年7月1日《中醫藥法》已經實施。這是中醫藥發展史上具有里程碑意義的大事，將產生深遠的國內國際影響。《中醫藥法》要落地生根，要有重大決策突破，首先要對現行的中醫藥政策、法規進行清理，對不符合中醫藥法的進行廢止和修改。例如處理好“繼承與創新”的關系，把中藥按照“傳統中藥和現代中藥”分類管理，在標準、法規、政策等上應區別對待。“傳統中藥”應重在傳承應用，更重視療效，以治病救人為首要任務，在繼承的基礎上，完善并修訂檢驗標準，構建適合中藥特點的中國標準化體系，重點突出“整體質量評價和過程質量控制”。“現代中藥”重在創新發展，創新發展新方、新藥、新工藝、新物質、新成分、新結構、新的作用機制，重視臨床、藥效、毒理實驗評價，重視與國際水平同步發展。

《中醫藥法》的實施也將對中獸醫藥事業、畜牧養殖產業和獸藥加工業等產生深遠影響，對解決中獸醫藥發展面臨的突出問題，促進規范中獸醫藥事業發展等有重大現實意義。對于中獸藥來說，因臨床給藥應用特點(多拌料或飲水)及受制劑成本瓶頸所限，傳統中獸藥的繼承尤為重要。必須做到：①加強監督管理，杜絕制假造假；②重視動物藥劑經濟學特性，結合動物臨床應用特點，簡化制劑工藝，既保證有效安全，滿足臨床應用，又符合市場規律。

[1] 劉漢清,倪健.中藥藥劑學[M].北京:科學出版社,2010.

Liu Hanqing,Nijian.Pharmaceutics of Chinese Materia Medica[M]. Beijing:Science Press,2010.

[2] 胡功政.獸醫藥劑學[M].北京:中國農業出版社,2008.

Hu Gongzheng.Veterinary Pharmaceutics[M].Beijing:China Agriculture Press,2008.

[3] 國家藥典委員會，《中華人民共和國藥典》(一部)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015.

Chinese Pharmacopoeia Commission,Pharmacopoeia of the People's Republic of China(1st section) [M].Beijing:China Medical Science Press,2015.

[4] 國家獸藥典委員會，《中華人民共和國獸藥典》(二部)[M].北京：中國農業技出版社，2015.

National Commission on Veterinary Pharmacopoeia,People's Republic of China Veterinary Pharmacopoeia(2nd section) [M].Beijing:China Agricultural Technology Press,2015.

[5] 石任兵,李祥.中藥化學[M].北京:科學出版社,2005.

Shi Renbing,Lixiang.Chinese Medicine Chemistry[M]. Beijing:Science Press,2005.

[6] 蔡寶昌.中藥制劑分析[M].北京:高等教育出版社,2008.

Cai Baochang.Analysis of traditional Chinese medicine preparations[M].Beijing:Higher Education Press,2008.

[7] 孫素琴,周群,陳建波.中藥紅外光譜分析與鑒定[M].北京：化學工業出版社，2010.

Sun Suqing,Zhouqun,Chen Jianbo.Infrared spectrum analysis and identification of Chinese herbal medicine[M].Beijing:Chemical Industry Press,2010.

(編輯：侯向輝)

Analysis of the Application Prospect of Extract Preparation of Traditional Veterinary Drug from Shuanghuanglian Oral Liquid

FAN Ke-feng1, TANG Fa-yin1, ZHAO Jian-ping1,WANG Chang-lin1, MA Xia1,SUN Su-qing2,ZHOU Qun2

(1.HenanUniversityofAnimalHusbandryandEconomy,Zhengzhou450000,China; 2.TsinghuaUniversity,Beijing100084,China)

Compared with non-extracted preparation of traditional veterinary drug, extracted preparation of traditional veterinary drug has obvious advantages, but to pay attention to the modernization of one-sided preparation process and indicators of quality standards, resulting in increased production costs, lost the economic value of animal. According to the characteristics of clinical application of economic animal, veterinary drug preparation in veterinary medicine should follow the objective characteristic and the law of development, not only to meet the requirements of pharmacy, and to keep the Chinese veterinary medicine characteristics, namely to make full use of modern advanced preparation technology, and keep the cost of preparation in accordance with economic rules.

extract preparation of traditional veterinary drug；preparation costs；oral liquid；extract agent；soluble powder

河南省青年骨干教師項目基金(2013GGJS-191) 作者簡介： 樊克鋒，碩士，清華大學化學系訪問學者。從事現代分析技術對中藥質量品質的研究。E-mail: fanke333@aliyun.com

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.7.12

2016-12-29

A

1002-1280 (2017) 07-0064-06

S851.66