雷奈酸鍶結合鈣劑對頸髓損傷合并骨質疏松癥影響的臨床研究

劉念 尹銳鋒 李志安 李雷

鄭州大學附屬南陽市中心醫院骨二科，河南南陽473400

脊髓損傷(SCI)后早期出現明顯的骨量丟失和骨轉換增加，導致骨質疏松和骨折的發生，特別是在損傷平面以下［1-3］。因此，超過50%的完全性 SCI患者在損傷后1年發生骨質疏松［1］，這些受試者的長期總體發生率高達81%［4］。近年來，頸脊髓損傷的發病率也在增加，但是接受抗骨質疏松的治療患者不足20%［2］。近年來，一種新開發的藥物，雷奈酸鍶(strontium ranelate，SR)已證明其在降低絕經后骨質疏松癥女性的椎體、非椎體和髖部骨折風險中的有效性［5，6］，而且SR的這種功效與基線風險因素無關［7］，并且可以在 5［8］甚至 8 年［9］期間保持有效性。SR具有雙重作用模式，即不僅可以促進成骨作用，同時還能抑制破骨作用［10，11］。鑒于此，我們假設SR可以通過改變人體骨代謝來影響頸脊髓損傷合并骨質疏松癥的骨密度，減少頸脊髓損傷合并骨質疏松的骨折發生率，因此，我們設計該研究，探索該方案的可行性。

1 材料和方法

1.1 一般資料

2010年2月至2015年11月，鄭州大學附屬南陽市中心醫院收治的80例頸椎損傷導致頸脊髓損傷合并骨質疏松癥患者作為研究對象?；颊呔瞎琴|疏松癥的臨床診斷標準，均伴不同程度的頸椎節段疼痛的表現，經X線骨密度測定儀監測證實其腰椎骨密度T-Score≤－2.5 SD，生化檢查證實堿性磷酸酶、鈣、磷值在正常范圍內。排除影響骨代謝的內分泌疾病、類風濕性關節炎、長期服用糖皮質激素、孕激素、雄激素、雌激素、異黃酮、雙膦酸鹽以及降鈣素等影響骨代謝藥物、嚴重內分泌、神經系統、心臟以及消化系統疾病、血壓＞160/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、存在糖尿病史、過敏體質以及對雷奈酸鍶等藥物過敏患者;排除其他繼發性疏松癥患者以及嚴重精神疾病患者。

所有患者入組前3個月內未接受激素及影響骨代謝相關藥物治療。按隨機數字表法將其分為治療組及對照組。治療組(n=40)中，男性14例，女性26例;年齡22～72歲，平均(47.1±10.6)歲;病程1～3年，平均(1.8±0.9)年;體重指數(23.7±3.8)kg/m2;均為頸椎損傷導致的頸脊髓損傷;美國脊髓損傷協會(ASIA)分級B級27例，C級13例。對照組(n=40)中，男性13例，女性27例;年齡23～73歲，平均(46.7±10.5)歲;病程1～3年，平均(1.9±0.8)年;體重指數(23.5±3.5)kg/m2;均為胸腰椎損傷;ASIA分級B級28例，C級12例;兩組患者性別、年齡、病程、損傷部位、體重指數、ASIA分級等基線資料對比差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

所有患者均口服惠氏制藥有限公司碳酸鈣D3片(鈣爾奇)600 mg×60 s1次1片，1日1～2次及常規康復作為基礎治療;對照組不接受其他任何治療，治療組給予歐思美(法國施維亞制藥廠)2 g/d，連續口服進行治療，治療時間為6個月。

1.3 療效判定標準

1.3.1 VAS疼痛評分:采用視覺模擬法 (visual analog scale，VAS)觀察兩組患者治療前及治療后1個月及3個月、6個月后兩組患者VAS分值，總分為100分，分值越高疼痛程度越高。

1.3.2 BMD值測定:采用Prodigy X線雙能骨密度儀(美國GE公司)測定藥物治療前及治療后3個月、6個月后兩組患者L2-4椎體、股骨頸、Wards三角及全髖BMD值，觀察對比兩種治療方案對患者骨密度的影響。

1.3.3 骨代謝指標檢測:血清1型前膠原N端前肽(P1NP)及1型膠原羧基端降解產物(β－CTX)，使用羅氏公司生產的 Elecsys2010型全自動化學發光免疫分析儀，及配套的試劑盒及試劑，嚴格按照使用說明書對患者血清β-CTX與P1NP水平進行檢測。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件處理數據。兩組患者治療不同時間段VAS評分對比采用總體方差分析及SNK兩兩比較的方法;治療前后的骨密度和各項骨代謝指標的比較應用配對樣本t檢驗;兩組患者之間的相應指標比較應用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VAS評分

治療前，兩組患者的VAS評分無統計學差異(P＞0.05)。通過藥物的治療，每組不同時間段VAS評分均有顯著性差異(P＜0.05)，且隨時間增加評分降低。治療后1、3個月及6個月后治療組患者VAS評分顯著低于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療不同時間段VAS評分(±s)Table 1 VAS score of the two groups of patients at different time points(±s)

表1 兩組患者治療不同時間段VAS評分(±s)Table 1 VAS score of the two groups of patients at different time points(±s)

注:與本組治療前后比較，*P＜0.05;與同時間點對照組比較，#P＜0.05

個月對照組 6.5±1.8 5.6±1.2* 4.7±0.9* 3.9±0.7組別 治療前 治療1個月 治療3個月 治療6*治療組 6.5±1.9 3.5±0.8*# 2.7±0.6*# 1.9±0.4*#

2.2 骨密度

治療前，兩組患者腰椎及股骨頸骨密度無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，治療組患者腰椎及股骨頸骨密度均高于治療前(P＜0.05);且治療組的骨密度顯著高于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者腰椎及股骨頸骨密度變化對比(g/cm2，±s)Table 2 Changes in bone mineral density of lumbar and femoral neck before and after treatment in the two groups of patients(g/cm2，±s)

表2 治療前后兩組患者腰椎及股骨頸骨密度變化對比(g/cm2，±s)Table 2 Changes in bone mineral density of lumbar and femoral neck before and after treatment in the two groups of patients(g/cm2，±s)

注:與本組治療前后比較，*P＜0.05;與同時間點對照組比較，#P＜0.05

治療前 治療后 治療前 治療后治療組 0.667±0.09 0.714±0.08*# 0.574±0.04 0.613±0.07*#組別 腰椎 股骨頸對照組 0.668±0.09 0.665±0.07 0.573±0.06 0.572±0.05

2.3 骨代謝指標

治療前，兩組患者β-CTX及P1NP無顯著性差異(P＞0.05)。治療6個月后，治療組的β-CTX較治療前明顯降低(P＜0.05)，而P1NP與治療前相比明顯升高(P＜0.05);對照組治療前后的β-CTX及P1NP無顯著性差異(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后相關生化指標的變化(±s)Table 3 Changes in biochemical indicators in the two groups of patients before and after treatment of(±s)

表3 兩組患者治療前后相關生化指標的變化(±s)Table 3 Changes in biochemical indicators in the two groups of patients before and after treatment of(±s)

注:與本組治療前后比較，*P＜0.05;與同時間點對照組比較，#P＜0.05

治療前 治療后 治療前 治療后治療組 0.71±0.05 0.43±0.06*# 22.36±7.92 31.83±7.69*#組別 β-CTX(ng/mL) P1NP(ng/mL)0.71±0.05 0.73±0.08 22.36±7.92 20.34±7.34對照組

3 討論

本研究選取80例脊髓損傷合并骨質疏松的患者作為研究對象，兩組患者均予以鈣劑及常規康復治療作為基礎治療。治療組使用雷奈酸鍶進行治療，治療時間為6個月。通過6個月的治療，觀察兩組患者在治療前及治療后1、3個月及6個月的VAS評分;治療前及治療后6個月兩組患者腰椎及股骨頸BMD和骨代謝指標β-CTX及P1NP。結果表明治療組患者的VAS評分及腰椎及股骨頸BMD和骨代謝指標β-CTX及P1NP作用效果明顯優于對照組。這些結果表明雷奈酸鍶聯合鈣劑是一種治療頸脊髓損傷合并骨質疏松合適的方法，可以提高腰椎及髖部骨密度，減低VAS評分，改善骨代謝指標，值得臨床使用。

人體骨骼代謝主要有賴于骨的吸收與重塑，使之維持動態平衡，并保持骨骼的質量與形態。脊髓損傷后早期骨骼的組織形態學研究揭示了成骨細胞和破骨細胞活性的增加，迅速的變成到破骨細胞活性的增加和成骨細胞活性的抑制［12］。成骨細胞/破骨細胞功能的這種解偶聯在臨床上以高鈣尿的出現和骨吸收的生物化學標記的大量分泌所證實［13］，導致BMD的快速損失和小梁結構的降解，最終替換為脂肪骨髓［14］。正常骨骼的重塑，骨骼重建的量幾乎完全被新的骨形成所替代;而脊髓損傷的骨組織，骨組織的代謝平衡被破壞導致骨形成和吸收的解偶聯的病理生理情況，其迅速導致嚴重的骨量丟失。最嚴重的骨量丟失發生在急性SCI后的最初12～24個月［15］。下肢骨骼的結構和強度的損失使得脊髓損傷患者的骨折風險的明顯加大。

以前的多項實驗已經證實SR可以通過抑制破骨細胞活性減少骨吸收，刺激成骨細胞活性增加骨形成［16-18］。具體來說，SR可以提高骨源細胞的增殖及復制和成骨細胞活性，包括骨基質合成和堿性磷酸酶的產生，減少骨髓細胞分化時產生的破骨細胞標志物，抑制破骨細胞分化，減弱破骨細胞活性，刺激間葉干細胞及其他組細胞的骨原細胞分化。在體外，它通過增強前成骨細胞復制，分化和活性增加骨形成［16，19］和抑制破骨細胞分化，活性和刺激破骨細胞的細胞凋亡來降低骨吸收［16，20］。在體內，SR 可以完全防止由于卵巢切除對(OVX)大鼠骨微架構和內在骨質量的變化［17］。

本次研究中，我們對80例頸脊髓損傷進行血清β-CTX與P1NP檢測，提示頸脊髓損傷藥物治療β-CTX與P1NP發生了改變，由此反映了骨的變化情況。頸脊髓損傷后，血清β-CTX值呈逐漸上升趨勢，預示骨吸收轉換增加，破骨細胞活動性增強，同時P1NP值呈逐漸下降趨勢，預示骨形成轉換降低，成骨細胞合成減少。使用SR過后，明顯發現P1NP值在上升，而β-CTX在下降，這表明治療組患者成骨活性增加，破骨受到抑制，而骨密度的上升再次證實了這點，VAS的快速降低和破骨抑制也有一定的聯系。

當然，本研究也有其不足之處，首先，患者數量較少，其隨訪時間較短，適當的增加樣本量及延長隨訪時間很有必要;其次，我們這項研究只在一家醫院實行，研究的內容較局限。但是總的來說SR聯合鈣劑治療頸脊髓損傷合并骨質疏松是一種切實可行的方法，安全有效，值得臨床推廣。